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《华东理工大学》 2015年
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肺积方和黄芪甲苷对IDO及肿瘤免疫逃逸的影响研究

张安乐  
【摘要】:肿瘤细胞存在多种机制来逃避T细胞介导的免疫识别。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一个色氨酸代谢酶,能够通过色氨酸耗竭、下游代谢产物犬尿氨酸聚集等机制诱导免疫逃逸发生,从而成为癌症免疫治疗的一个潜在靶点。中医治疗肿瘤历史悠久,许多中药能够通过扶助正气,提高机体免疫力,从而整体改善机体内环境紊乱的状态,发挥抗肿瘤作用。肺积方是临床用于肺癌治疗的复方,前期研究发现其具有稳定病灶、提高生存质量、抑制小鼠肺癌移植瘤的生长、控制肺部转移的发生、保持小鼠体重等作用,初步机理研究发现可明显改善外周T细胞的功能状态,降低外周血中IDO介导的免疫逃逸相关因子的水平,提示干预微环境免疫逃逸可能是其重要的作用机理。黄芪甲苷(Astragaloside Ⅳ, AS-Ⅳ)是中药复方肺积方的有效单体成分,临床用于癌症治疗,能够重建受损的T细胞功能。因此本课题从癌症免疫逃逸出发,提出“抑制肺癌IDO高表达,阻断免疫逃逸是肺积方和其单体黄芪甲苷发挥作用生物学基础”的假说,旨在探讨肺癌IDO高表达诱导免疫逃逸的机理,并为肺积方和黄芪甲苷的临床应用提供理论基础。 本研究采用分子细胞生物学方法,构建了IDO过表达的小鼠Lewis肺癌(3LL)细胞株;采用小鼠原位肿瘤细胞接种的方法,建立小鼠肺癌原位移植瘤模型,通过活体成像及生存分析方法,观察肺积方和黄芪甲苷对肺癌小鼠的作用,实验结果表明,肺积方和黄芪甲苷能够抑制肿瘤生长,并延长荷瘤小鼠生存期;在此基础上,进一步研究了实验药物对肺癌小鼠脾脏T淋巴细胞表型的影响,研究发现,肺积方和黄芪甲苷能够下调调节性T (Treg)细胞,同时上调细胞毒性T(CTL)细胞,揭示了实验药物对小鼠肺癌原位移植瘤模型免疫逃逸的抑制,同时,体外研究采用肿瘤细胞T细胞共培养方式,结果表明黄芪甲苷能够下调共培养体系中Treg细胞比例并上调CTL细胞比例,说明黄芪甲苷能够在体外抑制肿瘤细胞免疫逃逸;最后通过real-time PCR和Western blot方法研究了IDO在药物作用下的表达,结果表明肺积方和黄芪甲苷能够抑制肺癌小鼠肿瘤组织IDO表达,黄芪甲苷能够在体外抑制Lewis肺癌细胞株的IDO表达。 综上所述,肺积方和黄芪甲苷可能通过下调小鼠肺癌原位移植瘤模型IDO表达,从而抑制了IDO介导的癌症免疫逃逸,因而发挥抗肿瘤作用。本研究揭示了肺积方和黄芪甲苷用于肿瘤治疗的潜在作用机理,为今后抗肿瘤研究中以IDO为靶点的肿瘤免疫治疗提供了新的实验依据。
【学位授予单位】:华东理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R285.5

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