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《华东理工大学》 2019年
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肿瘤外泌体分离检测与药物递送的研究

廖翀  
【摘要】:外泌体是一类由所有细胞分泌,直径约为30-150nm的囊泡结构。由于其富含潜在的生物标志物,如蛋白质、mRNA及miRNA,因此而被认为具有广阔的临床应用前景。通过分析检测外泌体,可以帮助肿瘤的早期诊断、疗效评价和预后分析。另外,由于外泌体是细胞的内源性囊泡,具有免疫原性低、生物可降解性好、毒性低、能穿越血脑屏障等优点,是药物递送的良好载体。基于此,本论文的主要研究内容为:1、基于微流控电化学平台,实现对肿瘤外泌体分离富集与检测的研究。我们将易于自动化、集成化的微流控芯片与快速、高灵敏和低成本的电化学相结合,设计了一种集混合、分离富集和检测一体的外泌体分析平台(ExoPCD-chip)。ExoPCD-chip是由一个Y型微柱阵列组成的外泌体磁力捕获区域和一个设计刻饰的ITO玻璃电极组成。外泌体捕获主要是采用磁珠修饰的磷脂酰丝氨酸(PS)结合蛋白与外泌体表面暴露的磷脂酰丝氨酸特异性结合;电化学检测是利用具有CD63适配体序列和G-四链体序列的发卡结构进行信号输出。该芯片只需30 μL样品,3.5小时内完成检测,检测限低至4.39×103个外泌体/mL,检测范围横跨5个数量级。我们通过ExoPCD芯片对人血清外泌体进行了分析,并成功将肝癌患者与健康对照区分开来。2、CPPs表面修饰外泌体用于药物递送的相关研究。细胞穿透肽R9通过酰胺反应修饰到外泌体表面形成R9-EXO,G3139在静电吸附和胆固醇锚定的双重作用下与R9-EXO结合,形成R9-EXO-G3 139复合物。该复合物与肝癌细胞共孵育后,通过内吞作用进入细胞,在细胞溶酶体的作用下裂解释放G3139链。G3139通过与Bcl-2 mRNA互补,下调Bcl-2蛋白表达。R9修饰到外泌体表面,改变了外泌体进入细胞途径,由膜融合变为网格蛋白介导的内吞作用途径,更好的将外泌体表面的反义寡核酸链递送至细胞胞内,递送效率相对于未修饰时提高了 6.03倍。qRCR和Western bolt数据表明,R9-EXO-G3139可使Bcl-2 mRNA下调72.80%,Bcl-2蛋白下调了69.69%,达到了沉默肿瘤细胞Bcl-2基因表达的目的。
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