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乳糖酸修饰的树状大分子用于肝癌细胞靶向基因传递的研究

姜慧欣  
【摘要】:基因治疗是指通过一定的方式把外源治疗基因导入到靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷与异常所引起的疾病,进而达到疾病治疗目的的一种手段。现在已广泛应用于遗传病、肿瘤和病毒性疾病的治疗当中。基因治疗的一个重要问题就是能将治疗基因输送到并进入特定的靶细胞中,使其能在该细胞中高效表达,其中基因载体的选择和构建非常关键。 在本文工作中,我们通过在PAMAM表面引入乳糖酸(La),合成了乳糖酸修饰的聚酰胺-胺(PAMAM)树状大分子的新型载体(G5.NH2-La),并将未修饰的PAMAM树状大分子作为对照来研究乳糖酸的引入对基因转染及靶向性的影响。通过琼脂糖凝胶电泳实验、原子力显微镜形貌测试、载体/pDNA复合物粒径和Zeta电势测定实验对不同N/P条件下G5.NH2-La/pDNA复合物和G5.NH2/pDNA复合物的物理化学性质进行了表征。然后,通过荧光素酶表达实验、绿色 光蛋白表达实验、载体/pDNA复合物细胞内吞及乳糖酸竞争性抑制实验对G5.NH2-La作为基因转染载体的效率和对肝癌细胞的靶向效果进行了研究。研究结果表明:与第五代聚酰胺-胺树状大分子(G5.NH2)载体相比,G5.NH2-La可以更好的与pDNA结合、形成的复合物结构更紧密、粒径和Zeta电势均减小,这对提高基因转染的效率是十分有利的。此外,通过MTT细胞毒性实验发现,G5.NH2-La对HepG2细胞在给定浓度范围内没有表现出明显毒性。荧光素酶表达实验、绿色荧光蛋白表达实验均表明了G5.NH2-La作为基因转染载体的高效性。最后利用游离乳糖酸作为竞争性抑制剂证明了G5.NH2-La对HepG2细胞的高效靶向作用。由于G5.NH:具有较多正电荷对细胞有一定毒性,而且G5.NH2对癌细胞没有靶向性,在基因治疗过程中会对正常的细胞产生毒害作用,这影响了G5.NH:作为基因转染载体的应用。经本课题研究表明,乳糖酸修饰的聚酰胺-胺树状大分子具有较低的细胞毒性和良好的肝癌细胞靶向性,预期在肝癌细胞靶向基因治疗医学领域中有良好的发展前景。


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