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含氟基团取代异黄酮化合物的合成及抗癌活性研究

金叶  
【摘要】: 从植物中寻找新型高效低毒抗癌药已成为当今新药研制的热点。广泛分布于植物中的异黄酮类化合物表现出广泛的生理活性,包括抗癌活性,但因其在肠道内吸收甚少或者完全不吸收而导致活性较低。本文的目标是设计在异黄酮结构中引入具有强穿透能力的含氟取代基,合成具有抗癌活性的新型含氟基团取代异黄酮类化合物,测定其体外抗癌活性,以期获得具有良好的抗癌活性的先导化合物。 全文分两部分: 第一部分:含氟基团取代异黄酮化合物的分子结构设计与合成 在分子结构中引入羟基和甲氧基,不仅可以改善异黄酮类化合物的溶解性,而且很可能增强化合物的抗癌活性。因此我们选择和设计了分别含有一、二、三、四个甲氧基的单羟基异黄酮(2a及2d-f)、二羟基异黄酮(大豆异黄酮,2b)和三羟基异黄酮(金雀异黄酮,2c)作为研究的母体化合物。考虑到短的含氟链更容易透过血脑屏障,从而被人体组织吸收并发挥其作用,我们选择将全氟丁基磺酰基等作为活性基团引入到异黄酮母体7或4′位的羟基上,设计合成系列含氟基团取代异黄酮目标化合物,主要包括取代异黄酮-O-全氟烷基磺酸酯和取代异黄酮-O-氟代苯甲酸酯系列异黄酮类化合物。 利用Vilsmeier-Haack反应由羟基脱氧安息香合成了5个羟基异黄酮母体化合物(2a,2b及2d-f),其中2个(2e及2f)系首次合成。羟基脱氧安息香的合成采用了2种方法:其一为Friedel-Crafts酰化法,用间苯二酚与对羟基苯乙酸或对甲氧基苯乙酸反应,合成羟基脱氧安息香;其二是利用Fries重排由取代苯乙酸苯酯来合成。部分取代苯乙酸苯酯的合成采用了以羟基苯甲醛为原料的5步反应法。 用全氟烷基磺酰氟作为亲电试剂,将全氟烷基磺酰基引入到异黄酮化合物7或4′位羟基上,合成了6个新的取代异黄酮-O-全氟烷基磺酸酯类化合物(3a-f)。研究发现,除7位单羟基异黄酮2a可发生全氟烷基磺酰基化反应外,大豆异黄酮和金雀异黄酮的全氟烷基磺酰基化反应选择性地发生在4′位羟基上,这种在多羟基异黄酮类化合物上的选择性反应系首次发现。另外将对氟苯甲酰基引入到异黄酮化合物7和4′位羟基上,得到2个新的异黄酮类化合物。 文中共合成并表征了35个化合物,其中新化合物19个,首次合成的异黄酮类化合物10个。利用~1H NMR、~(13)C NMR、MS、IR和元素分析等对化合物的结构进行了表征。 第二部分:含氟基团取代异黄酮化合物的抗癌活性研究 用MTT法和SRB蛋白染色法分别检测了全氟烷基磺酰基异黄酮化合物3a-f对体外培养人急性白血病细胞HL-60以及对肝癌细胞株BEL-7402的抑制作用,发现将全氟丁基引入到异黄酮化合物4′位羟基得到的化合物3e和3f对白血病细胞HL-60增殖有强效抑制作用,效果评测为强效。其中3f在10~(-8)mol/L浓度下对HL-60的抑制率仍达到99.6%。利用SRB法测试样品对BEL-7402人肝癌细胞的生物活性结构表明,化合物3f对肝癌细胞也有一定的抑制作用,效果评测为弱效。对全氟烷基磺酰基取代异黄酮进行了抗HL-60细胞活性的构效关系分析,结果表明在异黄酮的4′位引入全氟丁基磺酰基后得到的化合物3e和3f有强效抑制作用,而在7位引入全氟丁基磺酰基后得到的化合物3d无效;用全氟辛基磺酰基取代的异黄酮3a-c无抗HL-60活性。因此推断全氟丁基磺酰基以及5和7位羟基为异黄酮的抗HL-60活性基团。


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