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靶向磁共振成像造影剂的合成及其在癌症早期诊断中的应用

张伟禄  
【摘要】:核磁共振成像(MRI)是一种非侵害性的诊断方法,用于临床医学上评估人体解剖结构和组织或器官的功能。最近,MRI的一些新应用,如在基因表达成像上,在体内药物传递的实时评价等方面引起了研究者的极大兴趣。MRI技术有其独特的优点如分辨率高、无放射性辐射、长效成像等。但是,当用来监测微小组织的病灶、分子活动或者细胞活动时灵敏度并不高。通过采用顺磁性小分子造影剂Gd-DTPA或者Gd-DOTA等可以帮助提高成像的灵敏度和对比度。这是因为小分子造影剂可以缩短水质子的纵向弛豫时间(T1),使T1加权成像的图像亮度提高。Gd-DTPA和Gd-DOTA等几种小分子MRI造影剂已经得到了美国食品和药品管理局的批准,并且被广泛应用在临床肿瘤的诊断中。然而,这些小分子造影剂存在严重的问题,例如血液半衰期短、弛豫率低、对器官或组织缺少靶向特异性等,因此无法对早期肿瘤进行诊断,这就限制了它们的应用。为了使用MRI造影剂对肿瘤进行早期诊断,研究人员一直努力开发大分子造影剂,如通过将DTPA或其他小分子配体与高分子载体链接可制备大分子造影剂。高分子如聚乙二醇、右旋糖酐、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚酰胺、α,β-聚[(2-氨乙基)-L-天冬酰胺]、可生物降解聚合物、树状聚合物以及大分子胶束等已被用作造影剂的大分子载体。与小分子造影剂相比,大分子MRI造影剂显示出前所未有的优点,如对比度的增强、敏感度的提高、诊断成像时间的延长等。另外,通过将靶向基团如叶酸、抗体或小分子肽链接到造影剂上,还可以制备对肿瘤组织有特异性的靶向造影剂,特别适用于肿瘤早期诊断。 本论文制备了两种靶向MRI造影剂用于肿瘤的早期诊断:一是以树状大分子PAMAM为核心的FA-PEG-PAMAM-Gd肺癌靶向MRI大分子造影剂;另一种是具有肝癌靶向功能的Pep-PEG-g-PAA-(DTTA-Gd)聚合物胶束MRI造影剂。 在第一种造影剂的制备过程中没有使用小分子配体。因为考虑到小分子配体的使用将增加制造成本,从而影响其批量应用。FA-PEG-PAMAM-Gd大分子MRI造影剂是以含32个端羧基的PAMAM-COOH为核,用聚乙二醇-叶酸(聚乙二醇的分子量分别为1000,2000和4000 Da)修饰端羧基,然后再与钆离子络合形成的大分子螯合物。大分子配体FA-PEG-PAMAM-COOH的结构通过核磁共振、红外以及质谱进行表征;FA-PEG-PAMAM-Gd造影剂中钆含量通过ICP-AES测定。大分子造影剂的粒径通过透射电镜表征大约在70 nm左右,这意味着它们对肿瘤具有被动靶向性。与小分子商用造影剂相比,FA-PEG-PAMAM-Gd表现出较低的毒性和高弛豫率。因该造影剂以叶酸为靶向基团,为此我们评价了其对A549实体肿瘤的靶向性。另外,也评价了该造影剂的毒性以及对小鼠体内各器官,如心脏、肝脏、肾脏的MRI增强效果。使用Siemens Tim Tri MRI扫描仪跟踪其代谢过程。结果表明FA-PEG-PAMAM-Gd造影剂的最低检测浓度比小分子造影剂低15倍左右,弛豫率比小分子造影剂高10倍左右FA-PEG4k-PAMAM-Gd的MRI影像显示出长效肿瘤信号增强效果,可以很好的显现5毫米左右的A549实体肿瘤。FA-PEG4k-PAMAM-Gd树状大分子MRI造影剂对KB细胞和A549细胞高度富集,将来可用于分子靶向造影。 然而,MRI造影剂的最大风险在于从配体中游离出的钆离子。游离的钆离子将引起肾源性系统纤维化或者急性金属中毒。临床上对造影剂的安全性要求较高。聚合物胶束MRI造影剂可在体内分散成共聚物分子,这些共聚物分子经过一段时间可以经肾脏等途径完全排出体外,所以此类造影剂的毒性较低,安全性较好。研究还发现,聚合物胶束MRI造影剂在靶向肿瘤的特定时间内表现出优先的动力学性能,而且在血液中的稳定性很好。 基于聚合物胶束MRI造影剂的优点,本论文合成了第二种造影剂,其合成步骤简述如下:MAL-PEG-NH2 (PEG分子量为2000 Da,MAL是6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯的英文缩写)和叠氮丙胺分别连续开环聚天冬酰亚胺(PSI)得到MAL-PEG-g-PAA-N3接枝共聚物。然后再利用DTTA的炔基衍生物DTTA-der与MAL-PEG-g-PAA-N3发生Click反应得到共聚物MAL-PEG-g-PAA-DTTA,脱除DTTA-der上羧基的叔丁酯保护基团就得到大分子配体MAL-PEG-g-PAA-DTTA-COOH。该配体再与靶向基团-小分子肽(Pep)进行反应得到含有靶向基团的大分子配体Pep-PEG-g-PAA-DTTA-COOH。目标产物Pep-PEG-g-PAA-(DTTA-Gd)聚合物胶束是通过Pep-PEG-g-PAA-DTTA-COOH和钆离子络合反应得到。然后通过荧光光谱验证其胶束的形成;通过测量粒径大小验证其粒径的纳米尺度;透射电镜试验结果表明该螯合物呈壳核状球形胶束结构,粒径在50-80 nm之间,分布窄,意味着它们将具有肿瘤被动靶向性。随着PEG接枝量的增加,Pep-PEG-g-PAA-(DTTA-Gd)纳米胶束粒径呈增大趋势。与小分子造影剂Gd-DTPA相比,Pep-PEG-g-PAA-(DTTA-Gd)纳米胶束MRI造影剂的毒性小,生物相容性好,在低浓度时仍然表现出较好的T1加权成像增强效果。靶向性试验表明Pep-PEG-g-PAA-(DTTA-Gd)造影剂对肝癌实体肿瘤具有良好的靶向性,可以清晰呈现直径5mm左右的实体肿瘤。这样的试验结果表明了Pep-PEG-g-PAA-(DTTA-Gd)作为靶向MRI造影剂的可行性。


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