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《华东师范大学》 2014年
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E3泛素连接酶FBW7新底物的研究

陈明慧  
【摘要】:SCF类型的E3泛素连接酶FBW7是近年来报导的在细胞增殖及分化过程中起重要作用的F-box蛋白,研究表明它是一个很重要的肿瘤抑制因子。SCFFBW7复合物由Skp1、Cullin、Rbxl及FBW7共同组成,其中FBW7能够直接识别底物上保守的降解信号序列(CPD)进而促进底物蛋白发生泛素化依赖的降解。目前已经报导的FBW7的底物有c-Myc、c-Jun、CyclinE、Mcl-1、mTOR、c-Myb、 AuroraA、p100等。尽管如此,我们对FBW7这一肿瘤抑制因子功能的了解并不是很充分,因此,FBW7新底物的找寻对于肿瘤及一些人类重大疾病的研究与治疗有着非常重要的意义。在本课题的研究中,我们利用生物信息学及蛋白质质谱的方法,对FBW7的底物进行预测,并且对其中潜在的底物,转录因子FoxM1和甲基转移酶G9a进行了深入的研究。我们利用一系列外源及内源性降解相关的实验手段和研究方法确定了FBW7对FoxM1的稳定性调控主要发生在细胞周期的M期,揭示了一个新的FBW7调控细胞周期的信号通路,也为肿瘤的治疗提供了一些新的思路。此外,我们利用同样的方法确定了FBW7对甲基化酶G9a稳定性的调控,通过检测由G9a调控的H3K9me1和H3K9me2的甲基化水平进而研究了其在表观遗传方面的生理功能。综上所述,本研究通过生物信息学的方法对FBW7底物进行大范围的筛选分析,同时,我们利用蛋白质质谱的方法对能与FBW7相互作用的蛋白进行分析,通过这两种方式我们更科学合理地找到了一些FBW7的新底物,为FBW7更深入的研究提供更多新的思路,也更全面地揭示了FBW7通过调控底物蛋白的稳定性进而可能在肿瘤及其它一些人类重大疾病发生中发挥的重要功能。
【学位授予单位】:华东师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:Q51

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