收藏本站
《华东师范大学》 2020年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

负载双氢青蒿素纳米材料的构建及其在增强肿瘤治疗效果中的应用

董亮  
【摘要】:目前,癌症被认为是世界上最威胁人类生命健康的疾病之一。迄今为止,这种严重疾病的治疗已经受到人们的高度重视。而在癌症治疗的多种方法中,化学疗法已被引入临床六十余年,由于其高疗效性被人们认为是理想的抗癌治疗选择。作为青蒿素的半合成衍生物和活性代谢物,双氢青蒿素(DHA)兼具抗疟活性及高代谢率的优点。近年来,国内外的研究人员相继发现DHA可作为一种新兴的肿瘤治疗剂,可对55种癌细胞系有明显的抑制作用。DHA分子内含有过氧桥结构,通过与过渡金属离子反应产生活性氧自由基来杀死癌细胞。研究人员提出了DHA的不同抗癌机制,均表明DHA对肿瘤细胞的杀伤作用来源于过渡金属离子介导活性氧(ROS)的产生,进而氧化脂质、破坏细胞膜、蛋白质和DNA,最终诱导肿瘤细胞凋亡。为了提高药物的药理和治疗性能以及给药效率,科研人员在过去几年中设计了基于纳米材料的药物给药系统(DDSs)。截止目前,科学家已经成功合成了基于包括聚合物、介孔二氧化硅、碳纳米材料、有机物或金属化合物在内的纳米载体,它们显示出优异的维度结构、可调谐的纳米尺寸以及基于增强渗透和保留效应(EPR)的被动肿瘤靶向能力。大多数的研究结果表明复杂的合成步骤同样限制了药物递送系统的应用。因此,设计合成简单而有效的纳米载体负载DHA治疗癌症是必要的。在本论文中我们巧妙地设计合成了三种纳米材料作为药物递送媒介负载DHA,实现对肿瘤化疗或协同治疗。首先,我们合成了基于纳米尺寸的金属有机框架PCN-224配合Fe,进一步负载DHA形成DHA@PCN-224-Fe纳米复合材料,实现对肿瘤细胞联合化疗及声动力治疗的双模式协同治疗;之后我们通过构建Fe配位的空心聚多巴胺(HPDA)纳米球,将DHA负载在HPDA的空腔后,制备出生物相容性良好的DHA@HPDA-Fe纳米复合物,实现肿瘤选择性化疗;最后我们通过改进,将DHA负载在HPDA的空腔后,外层包裹MnO_2纳米涂层,构建了具有肿瘤微环境响应性降解与药物释放的DHA@PDA@MnO_2纳米球,联合磁共振成像与化学治疗的诊疗一体化,治疗效果进一步提高。本文具体主要包含了以下几部分的内容:第一章绪论本章我们对纳米材料的概念、特征、分类及其在生物医学领域的应用进行了简单的介绍。接着,对现阶段基于纳米材料对肿瘤治疗的各种方式,特别是现阶段肿瘤化疗药物的优缺点做较为详细的总结。最后对双氢青蒿素的结构特点及其作为潜在抗癌化疗药物的原因进行综述。第二章双氢青蒿素负载的金属有机框架纳米平台的构建用于化疗与声动力协同治疗我们设计合成了负载DHA的金属有机框架(MOF)纳米复合材料——DHA@PCN-224-Fe纳米粒子。材料在肿瘤微环境下响应性释放Fe离子,协同化疗(CT)与声动力治疗(SDT),从而实现被动但特异性的肿瘤靶向性治疗。材料除了具有可以通过超声辐射MOF产生单线态氧(~1O_2)的强大能力外,从纳米粒子中还原的亚铁离子还将通过与DHA反应产生活性氧自由基,并消耗肿瘤细胞中的谷胱甘肽(GSH)以降低肿瘤细胞的抗氧化能力,从而增强化疗效果。并且材料中的Fe离子能够与H_2O_2反应生成O_2,以缓解肿瘤的缺氧特征。我们认为,肿瘤微环境的低pH、高浓度GSH与H_2O_2含量以及局部超声(US)辐射特性,可在很大程度上避免治疗所带来的副作用。第三章具有可生物降解性能的铁配位中空聚多巴胺纳米球在增强肿瘤细胞杀伤效果中的应用纳米MOF的合成通常需要较高的温度和复杂的合成原料及步骤。为了改善这些弊端,在此,我们通过简便而有效的方法制备了一种基于铁配位且负载DHA的中空聚多巴胺纳米球(DHA@HPDA-Fe)材料。所制备的纳米试剂具有生物可降解性,在肿瘤微环境中可控释放DHA和Fe离子,被肿瘤中还原性物质还原得到的亚铁离子通过与DHA作用产生活性氧(ROS),从而有效地杀死肿瘤细胞。活体治疗实验表明,DHA@HPDA-Fe的抗肿瘤疗效约为当量游离DHA的3.05倍,肿瘤抑制率为88.7%,且对小鼠产生副作用小,证明该纳米载药体系具有良好的抗肿瘤应用前景。第四章构建二氧化锰涂层包覆的空心聚多巴胺纳米球载药体系用于癌症有效诊疗根据前人报道DHA与Mn~(2+)反应可生成更多自由基,引起肿瘤细胞的生长抑制和增强细胞凋亡。在此,我们合成了具有良好生物相容性且高效性的基于二氧化锰纳米涂层包覆的中空聚多巴胺纳米球用于肿瘤治疗。DHA载入HPDA的空腔内,形成最终的纳米药物DHA@HPDA@MnO_2。作为一种独特的纳米平台,DHA@HPDA@MnO_2在到达肿瘤部位后显示出DHA和Mn~(2+)的可生物降解和可控释放的性质。值得一提的是,被还原的Mn~(2+)进一步与DHA作用,产生具有细胞毒性的活性氧(ROS),有效地破坏细胞内蛋白质和核酸,从而诱导肿瘤细胞死亡。更重要的是,从MnO_2中还原出来的Mn~(2+)具有肿瘤微环境响应而选择性进行体内磁共振成像的能力。体外和活体治疗实验表明,DHA@HPDA@MnO_2的肿瘤抑制作用比游离DHA更有效,且副作用可忽略不计,这为纳米药物平台在肿瘤化学疗法中的应用提供了一种方案。
【学位授予单位】:

知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前18条
1 ;“二氧化硅纳米球粒度标准物质”通过中科院科技成果鉴定[J];中国印刷与包装研究;2009年06期
2 贾荫楠;杨明庆;田华;贺军辉;冯利利;;碘化阶层孔氧化硅纳米球对水中典型有机氯污染物的吸附性能研究[J];环境科学学报;2020年03期
3 张毅;;中空TiO_2纳米球的制备[J];光谱实验室;2012年04期
4 曹星星;张学斌;朱雅君;冀翼;刘莎莎;邵浩;凤仪;;中空纳米球的制备和应用[J];广州化工;2012年11期
5 韩玉;王亚斌;丁秀萍;张琰图;;大孔树枝状二氧化硅纳米球的合成与表征[J];功能材料;2020年06期
6 何柳;林丽莎;刘通;杨宏伟;王小■;解跃峰;;中空花状γ-Al_2O_3纳米球合成及去除水中硒研究[J];水处理技术;2019年06期
7 许文武;高嶷;;巯基保护的中空金纳米球(英文)[J];物理化学学报;2018年07期
8 李健;王菁华;杨阿龙;石振宁;王江韦;赵勤富;张莹;;金纳米球和金纳米棒的制备及其光热催化性能[J];无机化学学报;2018年09期
9 孙宏浩;王甜甜;廖天作;王怡;柯鹏;周凤珍;孙红梅;郭惠玲;;金磁复合纳米球的制备及其在检测肌红蛋白中的应用[J];中南民族大学学报(自然科学版);2017年01期
10 刘燕;房宽峻;王玉平;;季铵盐阳离子单体对三元无皂乳液共聚物纳米球的影响[J];功能高分子学报;2014年01期
11 陈志明;程龙;;SiO_2:Eu~(3+)纳米球的制备及其荧光性质研究[J];安徽工程大学学报;2013年02期
12 ;二氧化硅亚微米、纳米球粒度标准物质研制取得进展,填补了国内外100nm以下产品研究空白[J];传感器世界;2010年05期
13 杨光智;杨俊和;刘洋;贾润萍;徐日升;王霞;凌立成;;聚丙烯腈基炭纳米球的制备[J];煤炭转化;2009年02期
14 杜宇;王之盛;;硒纳米球的抗氧化作用、毒性及吸收代谢的探讨[J];中国畜牧兽医;2007年03期
15 瞿文,陈庆华,朱宝泉;脂质纳米球的研究进展[J];中国药学杂志;2001年11期
16 王亚斌;郭敏;史时辉;呼科科;张耀霞;刘忠;;树枝状纤维形纳米球催化剂的研究进展[J];材料导报;2019年21期
17 王怡;廖天作;柯鹏;孙红梅;郭惠玲;刘明星;孙宏浩;;用于荧光免疫检测的荧光纳米球制作方法研究[J];化工新型材料;2018年06期
18 李纪蓁;房宽峻;陈为超;张昆;蔡玉青;;涤/棉混纺织物的阳离子纳米球改性及染色[J];成都纺织高等专科学校学报;2017年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘山虎;康文哲;邢瑞敏;;荧光多孔硫化锌纳米球的制备及其在潜在药物输运和活细胞成像的应用研究[A];2012年中西部地区无机化学化工学术研讨会论文集[C];2012年
2 田沙沙;周少敏;;硫化银空心纳米球的乙醇气敏性[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第37分会:能源纳米科学与技术[C];2014年
3 吴彤;王正春;肖岚;秦平力;方国家;;核壳纳米球Au@CdS用于高效钙钛矿太阳能电池的晶界和界面钝化[A];第七届新型太阳能电池材料科学与技术学术研讨会论文集[C];2020年
4 胡鹤;安璐;杨仕平;;超顺磁性空性二氧化硅纳米球在小鼠活体内靶向超声-磁共振成像及生物分布和毒性研究[A];中国化学会第九届全国无机化学学术会议论文集——k纳米无机化学[C];2015年
5 齐国斌;杨梅竹;黄娟;薛亚楠;喻发全;;尺寸可控的海藻酸钠/阿霉素复合纳米球的制备与表征[A];2012年全国高分子材料科学与工程研讨会学术论文集(上册)[C];2012年
6 耿翀;严清峰;沈光球;王晓青;沈德忠;;纳米球刻蚀胶体模板的热改性研究[A];中国化学会第28届学术年会第4分会场摘要集[C];2012年
7 程轲;王书杰;程刚;蒋晓红;杜祖亮;;利用纳米球模板技术组装周期性排列的空心金球[A];中国化学会第26届学术年会超分子组装与软物质材料分会场论文集[C];2008年
8 王宏银;吴富根;;硅量子点与高分子“刚柔并济”自组装制备荧光纳米球[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第18分会:超分子组装与软物质材料[C];2014年
9 汪露馨;汪诚;张斌;康燕堂;陈彧;;“铃铛”型纳米球的制备及其信息存储性能研究[A];2014年全国高分子材料科学与工程研讨会学术论文集(下册)[C];2014年
10 马英新;李浩;汪乐余;;多功能分子印迹纳米球用于农药的选择性检测[A];中国化学会第28届学术年会第4分会场摘要集[C];2012年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者 马连华;纳米球润滑剂能否开辟节能新思路[N];中国青年报;2011年
2 本报记者 张佳星;一颗“纳米球”打破基因测序关键技术垄断[N];科技日报;2019年
3 本报记者 王建高 通讯员 刘恒波 杨洪永;“纳米球”产业化之路带来了什么?[N];科技日报;2011年
4 记者 张建列 通讯员 黄林幸;我省在炭纳米球合成方面获得创新性成果[N];广东科技报;2016年
5 童岱;纳米球拍进奥运[N];北京科技报;2008年
6 本报记者 于春林 通讯员 刘恒波 杨洪永;节油神话[N];淄博日报;2012年
7 张巍巍;熔化纤维内可批量构建相同纳米球[N];科技日报;2012年
8 记者 李学华;美发明纳米球载体催化剂[N];科技日报;2007年
9 本报记者 李军;纳米材料加速传统行业升级[N];中国化工报;2013年
10 郭桦;银纳米材料打造新屏幕[N];中国化工报;2014年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 冯金山;纳米球—腔光力系统中的冷却和纠缠[D];兰州大学;2018年
2 胡姣;多功能纳米球在传染性疾病即时检测中的应用[D];武汉大学;2017年
3 洪勇;Fe_3O_4基纳米复合材料的制备和磁光性能研究[D];合肥工业大学;2018年
4 姜海涛;介孔二氧化钛纳米球载药与光控定向释药的研究[D];沈阳药科大学;2013年
5 张豪;激光诱导的贵金属/半导体纳米复合材料及其生物效应研究[D];中国科学技术大学;2018年
6 张小娟;功能化磁性高分子纳米球的制备及性能研究[D];南京理工大学;2009年
7 施卜银;中空微孔有机纳米球负载金属及其氧化物的合成及催化研究[D];华东师范大学;2020年
8 任斌;基于碳球模板法的功能型纳米材料的合成与应用[D];重庆大学;2016年
9 高生平;多功能纳米材料的合成表征及在肿瘤靶向成像和药物控释的应用研究[D];东南大学;2015年
10 秦文静;毫秒激光液相烧蚀法制备荧光纳米材料及表面修饰的研究[D];天津大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 董亮;负载双氢青蒿素纳米材料的构建及其在增强肿瘤治疗效果中的应用[D];华东师范大学;2020年
2 王飞;W_(18)O_(49)纳米球的生物光热治疗应用研究[D];哈尔滨工业大学;2017年
3 赖诗琴;钯/铂和金/钯/铂空心结构纳米材料的制备及其在直接醇类燃料电池中的应用[D];华南理工大学;2013年
4 许晓韡;聚丙烯酸修饰壳聚糖纳米球锌卟啉结合体的制备与性能研究[D];西北师范大学;2010年
5 田晓含;pH响应型壳聚糖抗癌药物载体的制备及其应用研究[D];锦州医科大学;2019年
6 张杰;具有智能响应特性的药物载体的制备及其应用研究[D];锦州医科大学;2019年
7 崔易航;微—介孔钙硅纳米球的可控制备及其双载药体系研究[D];华南理工大学;2019年
8 谷峙樾;协同转运复合纳米球的制备与性能[D];华北理工大学;2019年
9 张晨阳;硫化物空心纳米结构的化学合成及其在肿瘤诊疗中的应用[D];合肥工业大学;2019年
10 杨文景;仿壁虎的干型自清洁表面制备及机理研究[D];中国石油大学(北京);2018年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978