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《华东师范大学》 2020年
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基于主客体作用构建纳米材料用于成像及联合免疫治疗

胡献丽  
【摘要】:主客体化学是超分子化学的研究方向之一,是基于主体分子与客体分子识别的基础上依赖疏水作用、氢键或π-π堆积等非共价键作用力构建的化学体系。近年来,超分子概念和原理被不断引入聚合物及自组装纳米材料中,其中主客体纳米材料由于动态可逆、多样化修饰以及多功能协同等特点被广泛运用于细胞成像、生物传感、基因治疗以及药物递送等多个领域。传统的肿瘤治疗方式包括手术、化疗和放疗等,近年来,依靠机体免疫系统来杀死肿瘤细胞的免疫疗法引起了科研工作者的关注。肿瘤免疫治疗是通过使用免疫检查点阻断剂、疫苗和小分子抑制剂等免疫调节剂来增强肿瘤细胞免疫原性或阻止肿瘤细胞免疫逃逸。而利用纳米递药系统来递送这些免疫调节剂则能提高免疫试剂的溶解度、稳定性和靶向性,增强免疫试剂的抗肿瘤免疫应答效果并减少对正常组织的毒副作用。基于以上研究背景,我们选择适合β-环糊精(β-CD)空腔的小分子抑制剂作为客体分子,构建主客体纳米材料,联合光动力和免疫治疗疗法增强肿瘤免疫原性并克服肿瘤免疫抑制微环境。本论文的主要工作是合成透明质酸(HA)接枝的β-CD以及小分子抑制剂NLG919与光敏剂焦脱镁叶绿酸a(PPa)的偶联物,利用β-CD与NLG919的主客体作用自组装构建超分子纳米粒(HCNSP),用于肿瘤荧光成像和联合免疫治疗。本论文的具体研究内容如下:第一章绪论本章节首先介绍了环糊精、杯芳烃和葫芦脲三种主体分子的结构特点和应用现状。接着描述了肿瘤微环境的特点,并对肿瘤微环境中的酶、还原环境和免疫抑制微环境进行展开阐述。然后介绍了纳米材料在免疫治疗中的应用和前景。最后,分析了本论文工作的研究目的、意义和创新性。第二章HCNSP的制备和表征本章工作主要通过酰胺化反应合成了连有HA的β-CD(HA-CD),通过二硫键偶联NLG919和PPa合成NLG919-S-S-PPa,并利用主客体相互作用自组装构建超分子纳米粒HCNSP。本工作中使用的小分子免疫抑制剂NLG919是第一次作为客体分子用于超分子组装,根据分子对接和模拟可知,NLG919比PPa更容易进入β-CD内腔。经计算,NLG919与β-CD的结合包合比为1:1,结合常数为4.2×10~2 M~(-1),表明NLG919与β-CD结合比较稳定。通过粒度仪(DLS)和透射电子显微镜(TEM)表征可知,HCNSP纳米粒的形貌均一、形状呈圆形,粒径在50 nm左右,稳定性较高。在表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)的存在下,HCNSP对谷胱甘肽(GSH)敏感,其荧光在GSH的加入后获得了大部分的恢复。同时相较于对照组,HCNSP也具有较强的光动力活性。上述实验结果均表明我们成功制备了具有GSH响应、稳定的纳米粒,对于后续细胞实验及活体实验提供了强有力的支持。第三章HCNSP体外抗肿瘤的机理研究本章工作主要将超分子纳米粒HCNSP用于细胞水平的细胞摄取、光动力活性、细胞毒性以及抗肿瘤机理的研究。HA能与CT26肿瘤细胞表面高表达的CD44受体特异性结合,促进CT26细胞对HCNSP纳米粒的摄取。在671 nm激光照射下,摄取HCNSP的CT26细胞内产生活性氧(ROS),ROS会导致细胞死亡。ROS除了导致细胞经历一般的凋亡坏死途径,还会导致肿瘤细胞产生免疫原性细胞死亡(ICD)。通过对ICD标志物如钙网蛋白(CRT)和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)检测,证实ROS能够诱导肿瘤细胞发生ICD,继而引发CRT转运至细胞膜表面和核HMGB1外排现象,增强肿瘤免疫原性,诱导树突状细胞(DC)的熟化。肿瘤免疫抑制微环境的产生与细胞内吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO-1)的活性有关,而HCNSP中释放的NLG919则能显著抑制IDO-1活性,缓解肿瘤免疫抑制微环境。第四章HCNSP活体荧光成像和联合免疫治疗的应用本章工作主要将超分子纳米材料HCNSP用于活体荧光成像、抗肿瘤治疗以及体内免疫应答分析研究。在活体荧光成像中,HCNSP表现出较良好的肿瘤靶向和聚集能力。与对照组相比,HCNSP在肿瘤部位表现出更高的荧光强度,同时在48 h后还有留存。在皮下瘤以及远端瘤的抗肿瘤治疗中,HCNSP结合光照的治疗方法具有显著的抗肿瘤治疗效果,肿瘤生长速度明显变慢,生存时间变长,生物安全性高。在肿瘤免疫微环境的分析过程中,也证实了HCNSP具有诱导DC熟化、激活T细胞进行细胞免疫应答以及下调负反馈免疫抑制细胞的功能。
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