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《华东师范大学》 2020年
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恶拉戈利及N~2—烷基化鸟嘌呤的合成研究

朱皓庭  
【摘要】:本文第一部分主要讲述了恶拉戈利的合成。恶拉戈利(elagolix)由美国艾伯维公司(AbbVie)在2008年开发,于2018年7月由FDA批准在美国上市,是首个也是唯一一个口服非肽类小分子促性腺激素释放激素受体拮抗剂,用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛,如经期盆腔疼痛、非经期盆腔疼痛、性交痛等。为了获得质量合格、价格适中的恶拉戈利本文发展了一种实用的合成该化合物的方法。我们以2-氟-6-三氟甲基苯甲腈为起始原料,经还原、与尿素亲核取代、关环反应以59.2%的收率得到重要中间体1-3,然后再溴代、与(R)-N-Boc-D苯甘胺醇亲核取代、Suzuki偶联、脱Boc保护、与4-碘溴丁酸乙酯、水解合成了目标化合物。本文特别对化合物1-3的合成条件进行筛选,使得副产物的比例小于2%;本文特别优化了Suzuki偶联的条件,使得催化剂用量为2.5%,并尽可能地避免了副产物的生成。本路线经9步反应能以18%的总收率得到恶拉戈利,较文献方法,该路线具有操作简便、收率高、成本低的优点。本文第二部分主要讲述了N~2-烷基化鸟嘌呤的合成。鸟嘌呤类似物在抗癌和抗病毒研究中已有数十年的广泛应用。迄今为止,已报道的N~2-烷基化鸟嘌呤的合成方法还不够方便。我们在本文中报道了通过对N~2和N~9位置的双重Boc保护,然后进行N~2-烷基化最后再水解,经3步反应以63.1%-73.5%的总收率得到目标化合物。该方法反应步骤短,操作简单和产率高。
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