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《华东师范大学》 2020年
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PI3K-mTOR双靶点抑制剂的抗肿瘤活性评价及其机制初步研究

韩宇桥  
【摘要】:PI3K-AKT-mTOR信号通路在细胞中调控着存活、生长、增殖、分化、自噬及凋亡等过程,在细胞的生命进程中发挥着至关重要的作用。研究发现多数肿瘤中存在着PI3K-AKT-mTOR信号通路的失调及突变,因而PI3K-AKT-mTOR信号通路与肿瘤的发生发展有着极为密切的关系,可以作为抗肿瘤靶点。但迄今为止只有广谱型PI3K抑制剂Copanlisib和亚型特异性PI3K抑制剂Idelalisib两种药物成功上市,且都存在一定程度的缺陷。因此,继续开发临床效果更优、毒副反应更低的PI3K-mTOR双靶点抑制剂有着重要的应用价值。本课题对一类结构新颖的PI3K-mTOR通路的潜在抑制剂PO系列化合物从酶水平、细胞水平及动物水平进行药效评价,并结合药动药代特性,选出成药性最佳的化合物,随后在分子水平初步探究其抗肿瘤作用的可能机制。结果表明:筛选到的PI3K-mTOR双靶点抑制剂PO-1023号化合物(以下简称PO-23)能显著抑制PI3K四种亚型和mTOR激酶活性,并具有良好激酶选择性、优异的体内外抗肿瘤活性、较好的药代药动学特征和耐受性。其中,在激酶水平,PO-23抑制PI3Kα、β、γ及δ亚型和mTOR的IC_(50)分别为0.2 nM、0.58 nM、1.20 nM、0.5 nM和21 nM。在细胞水平,PO-23化合物能够时间及剂量依赖性降低HCT116和HT29细胞中AKT及p70S6K的磷酸化水平。对多种肿瘤细胞有良好的抑制作用,抑制细胞增殖的IC_(50)在5 nM-1.93μM范围,且PI3K-AKT-mTOR信号通路及其上下游蛋白异常的肿瘤细胞株对其更敏感;而PO-23对正常细胞HUVEC抑制作用的IC_(50)则为15.53μM,提示该化合物安全性较好。在HCT116和HT29细胞的裸鼠异种移植瘤模型上,PO-23化合物具有良好体内抗肿瘤活性,抑瘤率均达到60%以上,与已上市的广谱型PI3K抑制剂Copanlisib相当。但动物实验结果表明,PO-23化合物对动物肝脏有一定损伤作用。我们将PO-23化合物处理不同细胞后分析发现,PO-23主要诱导HCT116细胞凋亡,而对SJSA-1细胞则主要引起自噬,从而产生肿瘤杀伤作用。但PO-23化合物为何对不同肿瘤细胞发挥不同作用,以及对PI3K-AKT-mTOR信号通路及其上下游蛋白异常的肿瘤细胞株更为敏感还有待更深入的研究。综上所述,本研究从分子、细胞和动物水平评价了化合物PO-23的药效,并对其药代特征、安全性及分子机制进行了初步检测,证实该化合物具备一定成药性,对其进行结构优化,有望发现新型PI3K-mTOR双靶点抑制剂候选药物,为相关药物开发提供前期基础。
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