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《华东师范大学》 2008年
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鱼藤酮对大鼠黑质多巴胺能神经元的影响及其与铁的联合作用

东春阳  
【摘要】: 鱼藤酮(rotenone)曾被认为是一种安全可靠的农药而被广泛应用。但是近年来的研究发现,鱼藤酮慢性外周暴露能诱发大鼠出现类帕金森症(Parkinson's disease,PD)的行为学特征和病理学改变。鱼藤酮直接作用于中脑黑质致密部(substantianigra compact,SNc)是否能引起动物PD运动障碍和相应的细胞毒性效应?鱼藤酮毒性作用引起SNc神经元细胞内出现哪些生理生化改变,从而诱导DA能神经元进行性损伤?这些对于阐明鱼藤酮引起PD症状的神经机制具有重要作用。然而有关的实验证据,特别是黑质直接暴露后细胞内生理生化研究还相对缺乏。此外,临床分析表明,PD患者SNc铁元素水平显著升高,提示铁元素与PD的发病有着密切的联系。而对SNc区铁水平的升高是否能协同神经毒素鱼藤酮而加速DA能神经元的损伤,还未曾有研究报道涉及。本工作采用向大鼠中脑SNc直接微注射鱼藤酮和铁离子,结合行为学、免疫组织化学及荧光标记、生物化学等方法,探讨鱼藤酮对SNc多巴胺能神经元的损伤机制及其与铁离子的联合作用。 主要结果如下: 1.鱼藤酮及其与铁联合暴露后,大鼠在垂直网格上的移动延时与对照组和同组暴露前相比均有显著延长。在斜板实验中,暴露组大鼠从斜板上滑落的次数显著多于对照组和同组暴露前,联合暴露组大鼠滑落次数较同浓度鱼藤酮单独暴露组有所增加。开阔实验中,鱼藤酮及其与铁联合暴露后大鼠的探洞次数、直立时间较对照组和同组暴露前均显著减少,静止型静坐时间显著增加,且表现出一定的量效关系。 2.鱼藤酮暴露组大鼠黑质致密部酪氨酸羟化酶(Tyrosine Hydroxylase,TH)免疫阳性神经元密度较对照组显著降低。残存的TH阳性神经元呈现细胞萎缩、神经突起减少或消失等进行性退变特征。与对照组和同浓度鱼藤酮单独暴露组相比,鱼藤酮与铁联合暴露组大鼠SNc区TH免疫阳性细胞密度均显著减少。运用Hoechst33342荧光染色方法来特异性标记SNc损失神经元中的细胞凋亡情况,结果显示鱼藤酮及其与铁联合暴露后黑质凋亡细胞数目显著增加,且铁和鱼藤酮联合暴露引起的细胞凋亡数较鱼藤酮单独暴露要多。 3.与对照组比较,鱼藤酮暴露组大鼠黑质区神经元线粒体膜电位(mitochondrialmembrane potential)ΔΨm降低,反映鱼藤酮作用引发细胞线粒体功能障碍。鱼藤酮暴露后乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活力升高,反映毒性作用引起细胞内能量供应不足。同时检测出鱼藤酮暴露后SN神经元活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)水平明显升高,而清除自由基的谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-PX)活力显著降低。与鱼藤酮单独暴露组比较,铁和鱼藤酮联合暴露组SN神经元ROS水平明显升高、GSH-PX活力则显著降低。 以上结果表明: 1.鱼藤酮直接作用于SNc区能诱发大鼠出现静止性震颤、肌肉僵直、运动徐缓等类PD运动行为障碍,适量铁的暴露则能加强鱼藤酮诱发类PD症状的效应。 2.鱼藤酮及其与铁联合暴露能引起动物黑质多巴胺能神经元出现进行性退变的病理学特征,并出现明显的缺失。鱼藤酮神经毒性作用引起黑质神经元凋亡的特征明显;铁的联合暴露能加剧黑质神经元的缺失及细胞凋亡。 3.ΔΨm降低导致的线粒体功能障碍是鱼藤酮诱发在体黑质神经元损伤的引发因素。细胞内ROS的累积和能量代谢障碍可能是诱发黑质DA能神经细胞凋亡的主要原因; 4.铁离子主要通过影响DA能神经元的细胞内氧化与抗氧化系统,协同鱼藤酮增强神经毒性效应。 本论文工作观察了在体黑质神经元直接暴露鱼藤酮对机体产生的细胞生物学效应,从整体动物、细胞水平及细胞内生理角度探讨了鱼藤酮诱发PD的神经毒性机理。研究结果表明鱼藤酮作用于神经细胞,造成线粒体膜电位ΔΨm的降低,可能是引发黑质神经元损伤的重要因素,而细胞内ROS的累积和能量代谢障碍相互作用可能是诱发黑质神经细胞凋亡的重要原因。实验首次观察到Fe对鱼藤酮神经毒作用的协同效应。铁离子主要通过影响细胞内氧化与抗氧化系统的功能而发挥其协同效应。本论文的研究结果为进一步深入探讨由环境因素诱发的散发性PD的发病机制提供了重要的实验证据。鉴于铁介导的氧化应激在PD发病机理中的重大意义,本文强调指出:随着生活水平的提高,铁过量摄入的问题日益凸现,因而加强铁剂强化食品和补品含铁剂量安全性方面的研究,并出台相关的健康规范管理措施刻不容缓。
【学位授予单位】:华东师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R742.5

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