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《华东师范大学》 2008年
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含三氟甲基砌块的吡啶衍生物的合成研究

许成娣  
【摘要】: 目前,氟是生命科学研究方面除氮以外最受欢迎的杂环元素,根据最近的相关文献报道,超过10%的最新注册的医药以及40%以上的农药都含一个或者多个氟原子。具有生物活性的含氟化合物特别是含三氟甲基吡啶的化合物已经引起人们广泛的注意,它们被用作抗癌、VR-1(Vanilloid Receptor-1)拮抗、抗疟、抑制胞质分裂、抑制免疫、抗变应性反应的药物。本论文成功的应用卤化法和水解法合成了2-氯-6-三氟甲基烟酸和一系列的中间体,它们是合成VR1(TRPV1)拮抗剂的重要中间体。全文分为以下三部分: (1)本论文首次应用卤化法结合水解法合成2-氯-6-三氟甲基烟酸,文献中曾报道一种制备方法,以2-氯-6-三氟甲基吡啶为原料,先与2-异丙基胺基锂作用再与二氧化碳反应,得到产品,收率:79%。反应条件需要很低的温度(-75℃),温度控制不好会使-3、-4号位都成羰基,条件苛刻,操作繁琐,收率中等。本论文以2-羟基-6-三氟甲基烟酸和五氯化磷为原料,在110℃~160℃下反应,合成2-氯-6-三氟甲基烟酸,产品纯度95%以上,收率40%。再以卤化法制备2-氯-6-三氟甲基烟酸产生的杂质为原料,通过用不同摩尔数、不同浓度的硫酸在不同温度下水解成2-氯-6-三氟甲基烟酸,找到最佳反应条件。卤化法结合水解法产品纯度99%,收率达到90%以上,适合工业生产,反应易于操作,反应条件温和,收率高。 (2)以2-羟基-6-三氟甲基烟腈、2-羟基-6-三氟甲基烟腈分别和五氯化磷、三氯氧磷反应合成2-氯-6-三氟甲基烟腈,并设想用合成的2-氯-6-三氟甲基烟腈和不同摩尔、不同浓度的酸在不同的反应温度下进行大量的实验,水解得到2-氯-6-三氟甲基烟酸。 (3)本论文首次以2-氯-3-三氯甲基-6-三氟甲基吡啶为原料和亲核试剂(如吗啉、哌啶、吡咯)反应,合成了新化合物,2-取代吗啉-3-酰基吗啉-6-三氟甲基毗啶,2-取代哌啶-3-酰基哌啶-6-三氟甲基毗啶和2-取代吡咯-3-酰基毗咯-6-三氟甲基吡啶。 本论文首次应用亲核试剂取代法合成了一系列的2-仲胺-6-三氟甲基烟腈,文献中曾报道一种制备方法,以三氟乙酰基乙烯基乙醚和3-胺基-3-吡咯(吗啉)-1-丙稀腈为原料,乙腈作溶剂加热反应2小时,得到2-吡咯(吗啉)-6-三氟甲基烟腈。收率:2-吡咯-6-三氟甲基烟腈:79%,2-吗啉-6-三氟甲基烟腈:77%,反应的溶剂毒性大,不环保,收率中等。本论文以2-氯-6-三氟甲基烟腈为原料和一系列的仲胺在碱性条件下,常见溶剂中反应,得到2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈,收率:90%以上。操作方便,简单易行,适合工业生产。并应用合成的2-取代胺基-6-三氟甲基烟腈,进行水解,得到2-取代胺基-6-三氟甲基烟酸,反应方便,操作简单。
【学位授予单位】:华东师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:O626.32

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【参考文献】
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