收藏本站
《华东师范大学》 2009年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

磷脂酰肌醇(-3)激酶抑制剂逆转乳腺癌耐药蛋白介导的MCF-7/MXT对MXT的耐药

肖洋炯  
【摘要】: 多药耐药是癌细胞对多种结构和功能不相关的化疗药物都存在耐药性的一种现象。乳腺癌在临床治疗中经常产生多药耐药。米托葸醌(mitoxantrone,MXT)是一种常用的临床治疗乳腺癌的化疗药物,其主要机制为抑制拓扑异构酶Ⅱ,从而阻碍DNA合成与修复,导致乳腺癌细胞周期阻滞于S和G2/M期。已有大量文献报道PI3K/Akt信号通路与细胞生长和抗凋亡有关,抑制PI3K/Akt信号通路能诱导细胞死亡、增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。LY294002和Wortmannin是两种常用的PI3K抑制剂,被广泛用于PI3K在细胞内的功能研究。现有文献表明利用LY294002或Wortmannin联合化疗药物能逆转磷酸化糖蛋白(P-glycoprotein,P-gP)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated proteins,MRPs)介导的多药耐药。 本论文主要研究磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)抑制剂对乳腺癌耐药蛋白(breastcancer resistance protein,BCRP)介导的乳腺癌耐药细胞株MCF-7/MXT对MXT的耐药的逆转作用。MCF-7/MXT细胞是高表达乳腺癌耐药蛋白的耐药细胞株,是利用MXT浓度梯度对敏感细胞株MCF-7进行筛选而获得。 本研究应用多项实验技术检测多种指标:MTT法检测PI3K抑制剂与MXT单独或共同作用时乳腺癌敏感株MCF-7或耐药株MCF-7/MXT的细胞活性;流式细胞术检测敏感株MCF-7或耐药株MCF-7/MXT细胞内MXT的积聚与外排、线粒体膜电位及细胞周期分布;Western blot检测细胞凋亡相关信号通路。 本研究发现wortmannin不能增加耐药株MCF-7/MXT对MXT的敏感性,而LY294002却能显著地逆转MCF-7/MXT对MXT的抗性(P<0.01)。Wortmannin对MCF-7/MXT细胞内MXT的积聚、外排,线粒体膜电位及细胞周期分布都没有影响。LY294002使MXT对MCF-7/MXT的半抑制率减少了35.4倍。在LY294002的共同作用下,MCF-7/MXT细胞二小时MXT的积聚增加了14倍,1小时的外排减少了4倍。MXT单药作用会引起MCF-7/MXT细胞显著的G2/M期和轻微的S期阻滞,LY294002单药作用会引起G0/G1期阻滞,而MXT和LY294002联合作用96小时,导致MCF-7/MXT细胞明显的S和G2/M期阻滞。MXT或LY294002单独处理MCF-7/MXT细胞24小时都不会引起细胞线粒体膜电位下降,而联合处理24小时却显著地降低了细胞线粒体膜电位。LY294002的作用导致了PI3K下游靶点Akt磷酸化即活性的下降。在LY294002与MXT联合作用下,caspase 8,9,3,7及PARP的活性都有不同程度的增加。LY294002与MXT单独或联合作用都导致了Bcl-2表达明显的下调。 由此可见,LY294002可能通过抑制PI3K活性和BCRP外排MXT的功能,激活细胞内与细胞外依赖性两条细胞凋亡信号通路,从而逆转MCF-7/MXT细胞对MXT的耐药。同为PI3K抑制剂,wortmannin却不能增加MCF-7/MXT对MXT的敏感性,其原因可能是wortmannin在溶液中的半衰期只有4至6小时,也可能与其分子结构不能抑制BCRP外排MXT有关,或与LY294002在细胞内还有其它功能有关,如抑制钙、钾离子通道、DNA依赖性蛋白激酶、钙蛋白激酶等等。LY294002与MXT联合作用具有良好的临床研究与应用价值。
【学位授予单位】:华东师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R737.9

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前8条
1 江泽飞,宋三泰,姚开泰;乳癌选择性靶向药物治疗临床应用进展[J];癌症进展;2004年04期
2 罗荣城,曹梦苒;乳腺癌分子靶向治疗与生物化疗[J];癌症进展;2004年05期
3 杨名添;连臻强;;乳腺癌内分泌治疗的进展[J];癌症;2007年04期
4 路新丽;纳米技术在乳腺癌治疗中的研究进展[J];国外医学.肿瘤学分册;2003年03期
5 江泽飞;宋三泰;姚开泰;;乳腺癌药物治疗的新策略和临床实践[J];临床药物治疗杂志;2005年02期
6 江泽飞;宋三泰;孙燕;;乳腺癌内分泌治疗的基本原则和新动向——2006年美国NCCN乳癌内分泌治疗指南解读[J];临床药物治疗杂志;2006年02期
7 方亚,施侣元;乳腺癌危险因素综合评价及其趋势预测[J];中华流行病学杂志;2003年07期
8 王启俊!100034,李玲!100034,祝伟星!100034,邢秀梅!100034,周燕荣;中国城市居民乳腺癌危险因素的研究[J];中华流行病学杂志;2000年03期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 汪祥辉,雷通海,马新源,吕桂泉,何兆毅,姚开颜,陈康,李其龙;结肠癌危险因素的病例对照研究[J];癌症;2001年09期
2 杨名添;连臻强;;乳腺癌内分泌治疗的进展[J];癌症;2007年04期
3 刘爱国,梅蔚德,许健健,喻平;缓释植入化疗药物的临床研究进展[J];癌症进展;2004年04期
4 翟云芝;陈振东;;多西他赛联合顺铂治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌疗效分析[J];蚌埠医学院学报;2007年03期
5 徐蕾,罗荣城;紫杉醇、吉西他滨分别联合顺铂治疗晚期乳腺癌的临床研究[J];重庆医学;2005年03期
6 韦娜,糜漫天;膳食多不饱和脂肪酸与乳腺癌的发生[J];国外医学.卫生学分册;2005年02期
7 史习舜,吴彬,胡志坚,蔡婉津,郑建莉;福州市妇女乳腺癌危险因素的病例对照研究[J];海峡预防医学杂志;2000年05期
8 江泽飞;宋三泰;孙燕;;乳腺癌内分泌治疗的基本原则和新动向——2006年美国NCCN乳癌内分泌治疗指南解读[J];临床药物治疗杂志;2006年02期
9 王梅,孙冠宇,王启堂,宫磊,王甡;老年乳腺癌的临床特点及预后因素[J];临床肿瘤学杂志;2001年02期
10 张焕明;肖益惠;俞晓芳;;多西紫杉醇为主的联合方案治疗晚期乳腺癌的临床观察[J];临床肿瘤学杂志;2007年01期
中国重要会议论文全文数据库 前2条
1 孙燕;;乳腺癌内科治疗进展[A];中国临床肿瘤学教育专辑(2001)——中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心(CSCO)第五届年会论文集[C];2001年
2 陈坤;张勇晶;金明娟;范春红;;应用分类树模型筛选乳腺癌危险因素的研究[A];应对突发公共卫生事件论坛论文集[C];2005年
中国博士学位论文全文数据库 前9条
1 沈月平;CYP1A1 MspⅠ、ER PvuⅡ、ER XbaⅠ基因多态性与乳腺癌关系的病例—对照研究[D];复旦大学;2004年
2 张子豹;人工流产与乳腺癌关系的病例对照研究[D];复旦大学;2003年
3 韩定芬;乳腺癌流行病学及雌激素代谢酶相关基因的研究[D];武汉大学;2004年
4 李惠翔;乳腺癌TP、TS、DPD mRNA和蛋白的表达及其与临床病理、预后关系的研究[D];郑州大学;2003年
5 何山;乳腺癌新术式及前哨淋巴结检测的临床研究[D];苏州大学;2005年
6 李霓;女性乳腺癌、子宫颈癌病因学及流行病学研究[D];中国医科大学;2006年
7 韦娜;膳食中不同n-6/n-3多不饱和脂肪酸构成对乳腺癌发生发展的影响及分子机制研究[D];第三军医大学;2006年
8 翟祥军;乳腺癌危险因素及其遗传易感性的分子流行病学研究[D];南京医科大学;2006年
9 何英;抗骨桥蛋白抗体治疗乳腺癌骨转移的实验研究[D];中南大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 靳斌;乳腺癌患者循环血浆中线粒体基因突变的临床研究[D];中国人民解放军第四军医大学;2003年
2 王德;电磁波控制热敏磁性脂质体药物释放前期研究[D];电子科技大学;2004年
3 江立玉;斑蝥、黄芪、人参皂甙对乳腺癌治疗作用的机理及临床应用研究[D];山东大学;2005年
4 李真珍;胸苷磷酸化酶在乳腺癌中的表达及其与血管生成和凋亡之间的关系[D];郑州大学;2005年
5 吴昳;多西紫杉醇为主的方案治疗晚期乳腺癌的近期疗效观察[D];新疆医科大学;2005年
6 马擘;CHEK2基因突变初探及家族性乳腺癌临床回顾性研究[D];天津医科大学;2006年
7 崔灵芝;MGMT在乳腺癌组织中的表达及其临床意义[D];山西医科大学;2006年
8 朴相茂;多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期乳腺癌的临床研究[D];延边大学;2006年
9 谭科;Herceptin与Doxorubicin序贯应用对乳腺癌细胞的杀伤效应[D];第一军医大学;2006年
10 于洁;六味地黄丸合加味逍遥丸治疗乳腺癌合并围绝经期症候群的临床研究[D];北京中医药大学;2007年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 吴凤英,熊莲花,叶婉玲;心理护理对乳腺癌患者化疗期抑郁状况的影响[J];现代护理;2002年02期
2 李漓,刘雪琴,李亚洁;我国癌症患者的心理护理进展[J];南方护理学报;2000年04期
3 田风贤,黄敏,余穗,邢燕,方迎红,刘华蓉;40例乳腺癌患者心理分析及护理[J];四川肿瘤防治;1998年03期
4 吴燕萍;乳腺癌患者的心理分析及护理对策[J];实用护理杂志;1997年04期
5 屈清荣,张忠玲,王云霞;乳腺癌术后139例功能锻炼指导[J];现代康复;2000年12期
6 赵剑波,李彦豪,陈勇,曾庆乐;癌症患者生活质量评价的现状及展望[J];中国肿瘤;2002年06期
7 张志强,江泽飞,宋三泰,王涛,申戈,于静新,张少华,闫敏;诺雷德联合瑞宁得治疗绝经前复发转移性乳腺癌的临床研究[J];癌症进展;2004年02期
8 张少华,江泽飞,宋三泰,申戈,王涛,曾敏,郭中宁;泰索帝联合希罗达治疗蒽环类化疗失败复发转移性乳腺癌的临床研究[J];癌症进展;2004年03期
9 史习舜,吴彬,胡志坚,蔡婉津,郑建莉;福州市妇女乳腺癌危险因素的病例对照研究[J];海峡预防医学杂志;2000年05期
10 罗荣城,季晨阳,李爱民,尤长宣,张军一,石敏,缪景霞,宋海珠;Herceptin治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌7例报告[J];解放军医学杂志;2002年10期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 王肖男,辛晓燕,滑玮;磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂LY294002联合紫杉醇对卵巢癌裸鼠移植瘤的治疗作用[J];第四军医大学学报;2004年12期
2 王文雅,黎明涛,皮荣标,邱鹏新,苏兴文,林穗珍,颜光美;咖啡因对LY294002诱导的小脑颗粒神经元凋亡的拮抗作用[J];第一军医大学分校学报;2000年02期
3 尹强;周海燕;;LY294002对胆管癌细胞凋亡的影响[J];中国普通外科杂志;2011年02期
4 王文雅,黎明涛,皮荣标,邱鹏新,苏兴文,林穗珍,颜光美;咖啡因对LY294002诱导的小脑颗粒神经元凋亡的拮抗作用(英文)[J];中国药理学报;2000年01期
5 沈磊;杨鸣良;孙长伏;;LY294002对唾液腺腺样囊性癌SACC-83细胞周期和细胞凋亡的影响[J];中国口腔颌面外科杂志;2006年02期
6 顾冬生;严鸣光;罗宇维;孙尔维;;LY294002对小鼠体内调节性T细胞的影响[J];中国组织工程研究与临床康复;2009年31期
7 刘民锋;余险峰;郭伟;左石;罗剑;徐立宁;邹声泉;;LY294002对胆管癌细胞化疗增敏作用的探讨[J];中国肿瘤临床;2006年11期
8 宋华培;颜洪;党永明;褚志刚;张琼;黄跃生;;磷脂酰肌醇3激酶抑制剂LY294002对缺血缺氧心肌细胞的作用研究[J];现代生物医学进展;2007年11期
9 北京协和医学院研究生院&中国医学科学院;兰岚;孙铁英;杨纯正;熊冬生;刘东戈;庞建欣;杨丽;张丽志;任亚娟;;磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂LY294002增加紫杉醇对肺癌裸鼠移植瘤的治疗作用[J];中国肺癌杂志;2008年02期
10 喻宁芬;喻宁芳;邓礼;于力;翁志媛;陈英;肖雪;张又祥;李书华;;磷酸酰肌醇-3激酶抑制剂对小鼠气道炎症影响的实验研究[J];现代医院;2008年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 韩静;谢甲贝;康春生;付彦超;张靖;张庆瑜;;LY294002抑制PI3K/AKT信号通路对胃腺癌SGC-7901细胞的影响[A];天津市生物医学工程学会第30次学术年会暨生物医学工程前沿科学研讨会论文集[C];2010年
2 黄晓靓;王季石;;LY294002对K562/A02的耐药逆转及其作用机制[A];第13届全国实验血液学会议论文摘要[C];2011年
3 肖菲颉;姜树晶;那晓东;;LY294002可抑制VEGF和PLGF对胎肝造血细胞的调控作用[A];中国病理生理学会第九届全国代表大会及学术会议论文摘要[C];2010年
4 李伟;王惠强;邢金春;;PKB信号抑制前列腺癌PC-3细胞中TGF-β信号传递[A];第十五届全国泌尿外科学术会议论文集[C];2008年
5 于宝华;周晓燕;张铁成;石鹏程;周学科;张太明;施达仁;;人DLBCL荷瘤鼠中PI3K抑制剂LY294002作用的生物学效应的探讨[A];中华医学会病理学分会2009年学术年会论文汇编[C];2009年
6 李捷萌;陈彦青;刘荣国;吴晓丹;;Akt信号通路与二氮嗪预处理抗缺氧复氧后大鼠海马神经元凋亡作用关系的研究[A];2008年中华医学会全国麻醉学术年会论文汇编[C];2008年
7 贾延劼;王爽;谢鹏;董为伟;;蛋白激酶PI3-K/AKT信号途径在体外神经干细胞中的作用[A];中华医学会第七次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2004年
8 郭瑞霞;魏丽惠;王建六;;17β-雌二醇对子宫内膜癌细胞磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号传导通路的快速激活作用[A];第八次全国妇产科学学术会议论文汇编[C];2004年
9 吕合作;李柏青;;单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)作为T细胞活化标志的探讨[A];第6次全国微生物学与免疫学大会论文摘要汇编[C];2004年
10 赵咏梅;付伟;宋宇彤;王亚杰;刘奕;陈菲;宗志宏;于爱鸣;韩雅玲;于秉治;;胰岛素和佛波酯在蛋白质合成中经不同途径激活P~(70)S6激酶[A];第七届全国酶学学术讨论会论文摘要集[C];2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 沈磊;蛋白激酶B与涎腺腺样囊性癌关系的实验研究[D];中国医科大学;2005年
2 刘洁;LY294002对胃癌5-氟尿嘧啶化疗增敏作用及机制研究[D];武汉大学;2011年
3 张云;Escherichia coli脂多糖对牙周靶细胞—成骨细胞和骨髓单核细胞的影响及其机制研究[D];浙江大学;2007年
4 杜宏;Notch及相关信号传导体系对细胞增殖及分化的调控作用[D];中国协和医科大学;2008年
5 房孝生;热休克蛋白在非霍奇金淋巴瘤中的表达及机理研究[D];山东大学;2009年
6 高凌云;FIZZ1在动脉粥样硬化发病中的作用及其机制[D];第三军医大学;2006年
7 兰岚;Ezrin蛋白在肺癌中表达的临床意义及其对肺癌细胞生物学行为的影响[D];中国协和医科大学;2008年
8 常公民;NF-κB信号通路在中子辐射致肠上皮细胞损伤中的调控机制研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2011年
9 王恒毅;乙型肝炎病毒X基因促进肝卵圆细胞增殖及其分子机制的研究[D];华中科技大学;2011年
10 江佩芳;CREB信号通路调控宫内炎症后仔鼠海马神经发生及分子机制研究[D];浙江大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 肖洋炯;磷脂酰肌醇(-3)激酶抑制剂逆转乳腺癌耐药蛋白介导的MCF-7/MXT对MXT的耐药[D];华东师范大学;2009年
2 胡莉莉;雷帕霉素和LY294002对负重游泳训练大鼠骨骼肌生长的影响[D];上海体育学院;2011年
3 王肖男;PI-3K抑制剂LY294002联合紫杉醇对卵巢癌裸鼠移植瘤的治疗作用的初步研究[D];第四军医大学;2004年
4 闫加鹏;LY294002对脊髓损伤后胶质瘢痕形成的影响[D];福建医科大学;2012年
5 冯希敏;LY294002对bFGF诱导的兔眼晶状体上皮细胞增殖的影响[D];郑州大学;2010年
6 李丹;PI3K抑制剂LY294002对人晶状体上皮细胞增殖的影响[D];中国医科大学;2010年
7 张栋梁;LY294002靶向抑制PI3K/AKT信号转导通路干预胶质瘤细胞生长的研究[D];河北大学;2011年
8 汤美;sCD40L联合LY294002对胃癌AGS细胞生长及侵袭转移影响的实验研究[D];苏州大学;2010年
9 方海生;LY294002抑制PI3K-Akt信号通路对人甲状腺癌细胞的影响[D];南京医科大学;2011年
10 徐永锋;磷脂酰肌醇3激酶信号途径在血小板源生长因子诱导肝星状细胞增殖与Ⅰ型胶原合成中的作用[D];苏州大学;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026