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《南京大学》 2011年
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聚乙烯吡咯烷酮纳米药物传输系统研究

朱振舒  
【摘要】:纳米技术在基础研究,临床应用,疾病诊断等领域的蓬勃发展显示了其巨大的应用潜力。其中,采用生物相容和生物可降解的高分子纳米粒子进行药物传输是当今化学、材料及医药领域的研究热点。使用两亲性嵌段共聚物制备的纳米粒子有着亲水的外壳和疏水的内核,可以在内核中包裹疏水药物并在一定时间内逐步释放出药物。亲水性的聚乙二醇(PEG)常常被用来修饰纳米粒子的表面,并表现出了多方面的优势。然而,随着研究的深入,PEG的缺点也逐渐显现出来,寻找替代PEG的候选材料成为当今化学、材料和医药的重要课题。 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一种应用广泛的生物相容的高分子材料。它在抗菌药剂,造影探针甚至药物偶联方面均有应用。然而,传统自由基聚合的PVP的分子量并不可控,并且很难生成可用于功能化的端基。在本论文中,我们使用了新的合成手段:链转移自由基聚合和活性自由基聚合,包括氮氧自由基聚合(NMP),原子转移自由基聚合(ATRP)和反向加成链段断裂转移聚合(RAFT)来探索PVP的控制聚合,并期望合成具有活性的功能化端基。将含有功能化基团的PVP纳米粒子应用于生物医学领域,包括对H22荷瘤小鼠的被动靶向和主动靶向研究。 本论文包括四个部分: 1.通过优化链转移剂硫醇和异丙醇的添加量制备了单羟基化的聚乙烯吡咯烷酮。使用MALDI-Tof-MS对高分子的结构进行了鉴定,确认了峰的归属,并合理地解释了链转移聚合的机理。将合成的端羟基化的聚乙烯吡咯烷酮作为大分子引发剂通过开环聚合进一步制备了聚乙烯吡咯烷酮_b-聚己内酯(PVP-b-PCL)嵌段共聚物。 2. PVP-b-PCL被用来包裹紫杉醇。制备的负载紫杉醇的PVP-PCL纳米粒子的大小为100nm,其载药量大于28%,包封率大于85%。体外细胞毒性研究表明负载紫杉醇的纳米粒子具有明显的抗癌效果,小动物近红外荧光成像实验表明负载紫杉醇的纳米粒子可通过EPR效应在小鼠肿瘤部位富集。同时体内实验显示负载紫杉醇的纳米粒子具有比自由药更好的抗肿瘤效果。 3.应用NMP, ATRP和RAFT三种活性自由基聚合技术制备分子量(MW)和分子量分布(MWD)可控的双端基功能化的PVP。MALDI-Tof-MS,GPC和NMR技术用于鉴定合成的PVP。研究发现RAFT法能够有效制备双功能化的,分子量可控的PVP。功能化端基可以是酯键,羟基,炔基,醛基和巯基。 4.通过两步反应将RAFT试剂接枝在PCL的端基上,并成功调控了N-乙烯吡咯烷酮的聚合。生成的嵌段共聚物PCL-b-PVP的活性链端基可进一步修饰生成羟基或者醛基,用于偶联荧光染料和肿瘤靶向分子iRGD。由此获得了表面功能化的PVP-PCL纳米粒,其主动靶向能力得到了近红外荧光活体成像的证实。 5.制备了负载紫杉醇的表面功能化PVP-PCL纳米粒子,其载药量为15%,包封率大于90%。并通过体外/体内实验考察了PVP-PCL纳米粒子的基本理化性质及PVP嵌段的链长和iRGD的偶联情况对于纳米粒子循环能力和抗肿瘤效果的影响。通过近红外荧光活体成像数据对纳米粒子在血液中的循环半衰期以及在H22荷瘤小鼠体内的特异性富集情况进行了半定量分析。在此基础上又通过免疫荧光技术对表面功能化PVP-PCL纳米粒子在肿瘤组织中的渗透能力进行了评估。实验表明表面功能化的载药PVP-PCL纳米粒子具有集被动靶向、主动靶向和瘤内穿透于一体的特性,并具有显著的抗肿瘤能力。
【学位授予单位】:南京大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:TB383.1

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