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《南京大学》 2011年
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新型单功能抗肿瘤铂配合物的构筑、活性及荧光造影研究

吴升德  
【摘要】:铂类抗癌药物始终是无机药物化学领域的研究热点。但其明显的毒性和耐药性等缺点限制了这类药物在临床上的进一步应用。人们一方面通过打破“经典构效关系”构建了作用机制不同于传统顺铂类衍生物的多种新型铂类抗肿瘤配合物,为设计毒性小且能克服耐药性的新型药物提供了新思路。另一方面通过实时跟踪铂类药物在活体内的作用过程,如摄取、转运、分布及代谢等,为新型铂类药物的设计提供指导意见。本论文围绕阳离子型单功能抗肿瘤铂配合物开展了以下的研究工作: 为研究单功能铂配合物在细胞内的作用过程,我们首先以4-硝基-2,1,3-苯并噁二唑(NBD)为荧光团,以吡啶基团与cis-[Pt(NH3)2]2+相连构筑了两个阳离子型荧光单功能铂配合物Ⅰ和Ⅱ。荧光光谱和电喷雾质谱实验表明配合物Ⅰ氨基上的取代甲基使得该配合物比Ⅱ具有更好的稳定性,更有利于细胞造影研究。激光共聚焦显微镜造影研究发现配合物Ⅰ进入细胞较慢,但最终可以进入细胞核。而相应的荧光配体L1能很快进入HeLa细胞,主要富集在细胞核周围,但不能进入细胞核区域。该结果表明带电荷的单功能铂配合物不易通过细胞的脂质双层膜,而铂单元的引入使得配合物Ⅰ可以进入细胞核。在配合物Ⅰ孵育较长时间后,细胞没有发生明显的凋亡,而是在胞质内产生了大量的空泡。该现象与一种非典型的细胞“类凋亡”方式接近。这一现象不同于顺铂诱导的癌细胞凋亡,因此我们的结果进一步表明单功能吡啶铂配合物与顺铂的抗癌机制不同。MTT法测定表明配体对Raji, BEL-7402, MCF-7, HeLa癌细胞都没有毒活性,而与铂配位后毒活性显著提高,其中配合物Ⅰ的毒活性相对较高。目前的结果表明单功能吡啶铂配合物具有独特的抗肿瘤活性,为设计新型铂类抗癌药物提供了新思路。 我们还以二(2-吡啶甲基)胺为铂原子配位基团,桥连NBD荧光团得到了阳离子型三氮螯合单功能荧光铂配合物Ⅲ。由于螯合效应,该配合物具有较好的稳定性。配合物的荧光强度比相应配体L3增强了约5倍,有利于荧光造影应用。利用激光共聚焦荧光显微镜进行的成像研究发现配合物Ⅲ在缓慢进入细胞后除了可以进入细胞核并富集于核仁外,在胞浆中还可以富集在线粒体,且长时间作用后引起线粒体肿胀形成空泡。这一现象显示了细胞发生类凋亡的可能性。同时还发现配合物与核仁中DNA的结合明显强于在胞浆中与线粒体的结合。利用该配合物的可见光激发性能有利于进行活体检测的优势,我们通过体视显微镜造影实现了首例铂类配合物的活体造影。结果表明配合物Ⅲ在不同孵育浓度和时间下可以富集于斑马鱼体内的肝脏以及颈部脊索等区域。这为铂类药物的活体实时原位跟踪提供了良好的研究模式。CD光谱研究表明配合物Ⅲ可以通过铂化CT-DNA影响碱基堆积,并使得DNA失去螺旋性。这些研究为进一步理解单功能螯合铂类配合物的抗癌机制提供了基础,并为今后设计具有高活性的新型螯合铂类抗癌药物提供了指导。 最后我们将具有DNA嵌入性能的1,8-萘酰亚胺基团与吡啶铂连接,并对萘酰亚胺母环修饰不同的取代基,得到三个既有单功能铂中心又有DNA嵌入作用的新型单功能吡啶铂配合物Ⅳ、Ⅴ与Ⅵ。通过CD光谱与凝胶电泳的研究表明,萘酰亚胺基团与单功能铂中心协同作用使三个配合物都具有很强的DNA结合能力,并能使B型CT-DNA转变为A型,这些都明显不同于顺铂的DNA结合方式。体外毒活性测试表明配合物Ⅳ和Ⅴ对于HeLa、BEL-7402和MCF-7细胞都表现出了比顺铂更高的毒活性。而萘酰亚胺基团的4位取代基为硝基的配合物Ⅵ对BEL-7402和MCF-7细胞的毒活性高于顺铂,但对于HeLa细胞则不如顺铂。这些结果表明以萘酰亚胺基团修饰可以明显改善单功能铂配合物的活性。研究拓展了单功能铂配合物的探索领域,为合理设计高效、低毒的新型铂类药物提供了新思路。
【学位授予单位】:南京大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:O627.8

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