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《南京大学》 2015年
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表面工程化载药纳米微粒的研究

阿斯兰(Arsalan Ahmed)  
【摘要】:人们发展了隐形纳米微粒:在普通的高分子纳米粒子的表面修饰上亲水性的高分子材料,如:聚乙二醇(PEG),使其在进入生物体内后能避开RES的捕获,增强其在体内循环时间,从而有效的提高纳米微粒在肿瘤组织部位的浓度,起到被动靶向的作用。此外,嵌入碳水化合物如环糊精,通过亲水性和空间位阻斥力可提高纳米微粒的稳定性。为提高载药高分子纳米微粒和肿瘤细胞特异性作用,人们发展了一些智能型的靶向载药高分子纳米微粒,如:刺激响应及肿瘤信号分子靶向等的纳米微粒。刺激响应性的纳米微粒如pH敏感的纳米微粒对pH值的响应导致高分子微粒的结构和功能的变化如电荷的可逆性和结构失稳。pH敏感纳米颗粒在生理pH稳定。但是,当他们进入低pH的肿瘤组织,他们可能会改变其表面电荷或脱掉外套。同样的,在这些靶向技术中,将纳米微粒表面修饰一些抗体或配体,这些配体可以和肿瘤细胞表面特异性高表达的某些分子结合,以提高纳米微粒和肿瘤细胞的作用,使高分子纳米微粒尽可能多的被肿瘤被细胞捕获,提高的药物的输送效率。同时,将配体和高分子纳米微粒之间用PEG连接起来,以提高纳米微粒在体内的停留时间,达到长循环的目的。但是,靶向配体修饰的纳米微粒并没有在体内循环的时候显示出和肿瘤组织的特异性结合能力。只有当修饰后的纳米微粒和肿瘤细胞直接接触后,肿瘤细胞才显示出了比普通细胞更强的纳米微粒捕获能力。这主要是因为纳米微粒表面的配体虽然能和肿瘤细胞表面的特异分子相结合,但是当它们在体内循环的时候,血液中蛋白或酶依然能够和配体发生相互作用,屏蔽了配体和肿瘤细胞的作用,从而降低了纳米微粒对肿瘤细胞的靶向性作用。此外,由于表面配体和蛋白的相互作用,也减弱了PEG对纳米微粒的保护的作用,大大减弱了纳米微粒的长循环能力。如何使载药纳米微粒在体内循环的时候,表面的保护层能够保护纳米微粒不受体内的蛋白和酶的进攻,保持它们的长循环特性;在纳米微粒到达靶点或者病灶部位时,表面的保护层在肿瘤信号(如,pH值,温度,还原环境)的刺激下,脱去保护层,露出靶向配体,增强配体和肿瘤细胞的结合能力,从而提高载药纳米微粒药物的输送能力,是载药纳米微粒的一个重要的研究内容。因此,纳米微粒的表面修饰是一个系统工程,需要综合考虑多方面的因素,纳米微粒表面不但应具有长循环的功能,而且还需要有定向到肿瘤细胞的功能,两者互不干扰,独立发挥作用,才能获得最优化的结果。如何制备出在到达肿瘤组织位置前具有长循环能力,到达肿瘤位置后主要体现靶向功能的载药高分子纳米微粒,是高分子药物输送体系的一个重要的研究内容和迫切需要解决的难题。综上所述,在本论文的研究中,我们发展了不同类型的表面修饰纳米微粒。首先,我们合成了隐形纳米微粒,基于嵌入环糊精聚ε-己内酯-聚乙烯乙二醇-聚E-己内酯(PCL-PEG-PCL)聚合物。第二,通过在其中加入二硫键,合成了脱落的纳米微粒并在其表面引入了叶酸。后来,通过电荷反转聚ε-己内酯-聚乙烯亚胺(PCL-PEI)高分子,我们还增加了在纳米微粒中pH响应特性。我们制备了不同类型的表面修饰的载药高分子纳米微粒用于癌症有效治疗。具体工作内容如下:(1)我们合成了PCL-PEG-PCL。它在水溶液中形成核壳结构。加载抗癌药物紫杉醇在纳米微粒的疏水核心。后来,共轭环糊精与聚丙烯酸合成了聚p-环糊精-丙烯酸(PCDAA),和PCDAA嵌入在PCL-PEG-PCL纳米微粒。我们专注于PEG和PCDAA的协同作用。这些纳米微粒具有长循环特性,由于这两个亲水性高分子存在表面上。此外,药物和其他分子可以被封装在环糊精内腔。这些纳米颗粒的颗粒大小是小于200nm。据观察,这些纳米颗粒的稳定性是由于PEG的氧和PCDAA的羧基基团之间的氢键。负载药物的实验说明,这些纳米粒子具有很好包封紫杉醇(PTX)的效率。此外,在体外释药实验,PTX释放非常顺利,没有药物的任何初始突释。在体外细胞毒性实验表明,这些纳米颗粒没有毒性对HepG2细胞,但装载PTX后,它们显示PTX的细胞毒性。(2)我们用聚ε-己内酯-聚乙烯亚胺-叶酸(PCL-PEI-FA)和聚ε-己内酯-SS-聚乙二醇(PCL-SS-PEG)共聚物制备了表面工程纳米微粒。场发射扫描电子显微镜(FESEM)显示,这些纳米粒子的核壳结构约225纳米的大小。假设,这些纳米颗粒的内核有PCL和紫杉醇,在外壳内有PEG和叶酸,添加隐身性和具体目标的能力。此外,PCL-SS-PEG的二硫键加在这些纳米微粒中还原敏感性。这些纳米粒子的不同属性被确定了:内疏水核心与最大数量的PEG链都呈现量更大PTX的有效封装。体外释药研究证实了纳米颗粒的还原引起的脱落并表现出还原性环境下药物释放。细胞实验显示,这些纳米粒子的增强的内吞作用和细胞毒性。因此,这些PCL-PEI-FA/PCL-SS-PEG的核壳结构纳米微粒可以为疏水性药物输送肿瘤的有效载体。(3)最后,我们合成了三种两亲共聚物即PCL-SS-PEG、PCL-PEI和PCL-PEI-FA。然后,制备了多功能纳米微粒。形态学研究阐明,这些纳米微粒包含在水溶剂中稳定的核壳结构,疏水性的PCL核心,亲水的PEG和PEI壳。这些纳米颗粒的详细刺激响应能力进行了。负到正电荷可逆属性响应于pH变化,由Zeta电位和核磁共振研究了。结构切割由于还原梯度,研究了通过动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)。这些纳米微粒响应于pH值的变化显示电荷的可逆性,在还原环境中的降解,并在MCF-7乳腺癌细胞的有效吸收。这些多功能的能力显着提高癌症治疗的疗效。
【学位授予单位】:南京大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:TQ460.1

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