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《南京大学》 2015年
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Egr-1调控肌肉胰岛素信号通路的机制研究

陶伟伟  
【摘要】:机体血糖稳态的维持对于人体正常组织器官的生理功能起着非常重要的作用。如果血糖稳态被打乱,则会导致低血糖或者高血糖的发生。其中最典型的症状就是2型糖尿病。胰岛素是控制机体血糖水平最重要的激素,由胰岛β细胞分泌进入血液,在餐后3小时以内迅速降低血糖水平并使其接近餐前水平,之后血糖水平缓慢降低到正常水平。在胰岛素反应器官肝脏、脂肪、骨骼肌中,骨骼肌负责餐后绝大部分(约80%-90%)的血糖的吸收,因而在调控机体血糖稳态方面起着非常重要的作用。胰岛素与肌细胞膜上的胰岛素受体结合后,激活下游的PI3K/Akt通路,通过刺激葡萄糖转运子GLUT4上膜从而促进葡萄糖的转运。我们初步的研究结果发现,胰岛素作用肌肉细胞以后会迅速激活细胞内的胰岛素信号通路,3个小时后p-Akt下降到一个较低的水平,约12小时基本恢复到作用前的水平。如果抑制Egr-1的转录活性,p-Akt水平显著上升,特别是在3个小时及以后。可见Egr-1对于肌肉胰岛素通路活化后期阶段胰岛素信号的活性具有重要的调控作用。血液中大部分的葡萄糖在胰岛素通路活化的前期阶段被骨骼肌等细胞吸收,但是在胰岛素作用的后期阶段,如果信号过度活化导致血糖的过度吸收,将可能导致低血糖的发生。当然在正常情况下这种状况不会发生,因为机体有一套负反馈机制防止这种状况:靶细胞对胰岛素脱敏,如降低靶细胞膜上的胰岛素受体的量,降低胰岛素受体与胰岛素的亲和力,以及降低下游胰岛素通路的活性等等。然而胰岛素通路活化后期阶段对机体血糖稳态维持的机制还不是很清楚,进一步阐明其调控机制对于理解机体血糖稳态的维持具有十分重要的生理意义。我们的研究结果发现早期反应基因Egr-1在骨骼肌细胞中可以应答胰岛素刺激表达迅速上调,并且上调的Egr-1对于胰岛素通路活化后期阶段(3小时及以后)胰岛素信号的抑制起着非常重要的作用。抑制Egr-1转录活力可以显著提高后期胰岛素通路的活性和葡萄糖的摄取,而过表达Egr-1可以进一步抑制后期胰岛素通路的活性和葡萄糖的摄取。为了研究在整体动物水平上肌肉Egr-1对胰岛素敏感性和血糖稳态的影响,我们构建了 Egr-1-floxed小鼠,利用Myf5-Cre转基因小鼠特异性地在骨骼肌细胞中将Egr-1敲除,胰岛素耐受实验(ITTs)和葡萄糖耐受实验(GTTs)实验证实,骨骼肌细胞特异性敲除Egr-1后,小鼠的胰岛素敏感性显著增强,特别是在胰岛素作用的后期。进一步的机制研究显示Egr-1在胰岛素刺激的情况下可以激活PTP1B的转录,进而抑制后期胰岛素通路的活性,减少葡萄糖的摄取。干扰PTP1B的表达,可以部分阻止Egr-1对于后期胰岛素信号和糖摄取的抑制。因此我们的结果显示在生理状态下,餐后胰岛素分泌所触发的Egr-1/PTP1B信号是一种重要的胰岛素信号通路的负调控机制,以此来抑制胰岛素通路活化后期阶段的活性从而防止血糖的过度吸收。但是我们发现我们实验室早期筛选出的Egr-1靶基因GGPPS的表达在胰岛素作用的情况下却没有明显变化,并且在肌肉细胞中Egr-1不能调控GGPPS的表达。因此GGPPS并不参与胰岛素作用后Egr-1对肌肉胰岛素信号和糖摄取的调节。为了研究GGPPS的是否参与肌肉胰岛素信号以及糖代谢的调控,我们构建了 GGPPS-floxed小鼠,利用MCK-Cre转基因小鼠特异性地在骨骼肌细胞中将GGPPS敲除。结果发现肌肉细胞特异性敲降GGPPS以后可以显著增强胰岛素敏感性和葡萄糖耐受。敲降GGPPS以后小鼠肌肉细胞内的PI3K/Akt通路显著激活,葡萄糖摄取量增加。进一步研究表明,GGPPS可以提高RhoA的香叶基香叶基化修饰,进而通过Rho-kinase磷酸化IRS-1丝氨酸307位残基,抑制下游的胰岛素信号通路和葡萄糖的摄取。我们发现棕榈酸刺激可以显著提高GGPPS表达量,并且在肥胖糖尿病小鼠db/db小鼠和高脂饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠的肌肉中GGPPS的表达量明显升高。肌肉细胞特异性敲降GGPPS以后同样可以抑制高脂饮食诱导的胰岛素抵抗的形成。因此,我们的结果显示GGPPS/RhoA/Rho-kinase/IRS-1通路在肌肉胰岛素敏感性调节方面,特别是是介导脂质诱导的胰岛素抵抗发生过程中起着非常重要的作用。综上所述,我们的研究表明Egr-1是一个重要的胰岛素应答基因,在胰岛素刺激的情况下表达迅速上调,通过激活PTP1B的表达从而对于肌肉胰岛素通路活化后期阶段活性的抑制起着重要的作用。而GGPPS可以应答肥胖情况下游离脂肪酸的刺激表达上调,通过合成GGPP,激活RhoA/Rho-kinase通路进而磷酸化IRS-1丝氨酸307位残基抑制胰岛素信号通路,最终促进了肌肉胰岛素抵抗的发生。这使我们进一步了解了在生理病理情况下骨骼肌调控机体血糖稳态的机制,也为将来预防以及临床治疗2型糖尿病提供了分子水平上的解释。
【学位授予单位】:南京大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R587.1

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