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《南京大学》 2016年
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基于透明质酸的刺激响应纳米凝胶的构建及其靶向药物传输治疗方面的应用研究

杨晨辰  
【摘要】:多糖类大分子广泛存在于生物体内。它们参与生物体的多种生命活动,与蛋白质,核酸等物质共同构建生命体。多糖由于其生物相容性较好,具有与细胞膜蛋白之间的特殊生物学效应,常用于生物医学材料的研究和制备。近年来,在肿瘤治疗方面的研究中,纳米微粒由于其能够跨越生物学屏障,提高肿瘤药物富集,减少毒副作用等独特的优势,因而成为研究热点。但是仅通过纳米微粒的被动靶向作用,即渗透增强和滞留效应(EPR效应),还不能够对不同肿瘤和癌症不同阶段的特异性进行有针对性的治疗。因而我们仔细研究了多糖与不同肿瘤细胞特异性表达的受体的相互作用及胞吞机制,并且这种相互作用在肿瘤细胞转移治疗中也是可以利用的。因此我们利用多糖对不同肿瘤细胞表面特定受体高度特异性亲合,配合具备肿瘤微环境或外界刺激响应的化学基团来构建智能纳米载体,并用来传输抗肿瘤化学类药物阿霉素(DOX)。作为一种重要的复合式靶向策略,它们可以在特定肿瘤部位富集而不被正常体细胞吞噬,并按照预先的设计在包括pH,氧化还原环境,特异性酶,温度,光,等各种刺激下改变化学结构以促进细胞胞吞及释放负载的药物,进一步提高治疗效果。同时保持其在体内循环的结构稳定以提高药物负载效率,降低毒副作用。我们将能够靶向识别肿瘤组织的多糖类材料修饰整合上能对微环境刺激做出响应的化学模块,以达到提高靶向效率,促进细胞摄取,增强肿瘤组织药物富集,优化药物释放,有针对性的控制载体及相关药物在不同肿瘤细胞及肿瘤不同阶段内的分布,最终达到提高治疗效果的目的。本文利用透明质酸多糖与肿瘤细胞表面高表达受体,CD44及RHAMM受体之间的亲合作用。并以透明质酸为主体,引入刺激响应化学模块设计了具有靶向作用的环境响应型纳米凝胶载体。研究了它们的物理化学性能及对各种刺激的响应性质,体内体外靶向作用评估,评价了在体内外的药物传输行为和抗肿瘤及抗肿瘤淋巴转移相关效能。论文主要包括以下内容:(1)根据课题组前期发展的甲基丙烯酸酯化的路线体系,将透明质酸(HA)功能化并与含有酯键的二乙二醇二丙烯酸酯(DEGDA)在水溶液中共聚制备了靶向CD44的透明质酸水解酶及酯酶可降解的纳米凝胶。探究其体外降解动力学性质,及相应形态学表征。利用透明质酸的负电荷与阿霉素之间形成静电相互作用负载药物,探究其在体外不同平面细胞,三维细胞团簇细胞摄取,体内药物富集渗透,及抗肿瘤等相关性能。(2)首次详细研究了透明质酸与另一种特异性受体RHAMM (CD168)的相互作用以及这种作用在肿瘤靶向治疗发面的应用。将功能团化的透明质酸与含有二硫键的N,N'-双(丙稀酰)胱胺(CBA)在水溶液中共聚制备了对生物还原环境响应的纳米凝胶,以此作为研究HA与RHAMM相互作用及抗肿瘤效果的模型药物载体并在多种肿瘤模型上测试这种靶向作用。同时探究了这种载体模型对肿瘤淋巴转移的抑制效果。(3)为了优化纳米载体的药物运输及肿瘤富集效果,将端基修饰了苯甲醛的不同分子量的聚乙二醇(PEG)与支化聚乙烯亚胺(PEI)的氨基反应生成对微酸敏感的含席夫碱结构的支化聚合物,并将这种支化聚合物通过静电作用包覆在含有二硫键的透明质酸纳米凝胶表面。进一步对不同分子量PEG包覆的纳米凝胶在体内外的相关摄取,分布及抗肿瘤效果进行了评价。PEG包覆的纳米凝胶在体内循环(pH=7.4)时能够保持相对的稳定,而一旦进入肿瘤微酸性环境时PEG脱落,粒子表面电荷变为正电荷促进粒子的细胞摄取及富集,在还原环境刺激下迅速解体并释放出负载的DOX。
【学位授予单位】:南京大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:TB383.1;TQ460.4

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