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《苏州大学》 2011年
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ICOS-ICOSL信号在甲状腺机能亢进免疫病理过程中的作用及机制

王凤鸣  
【摘要】:Grave’s病(GD)又称毒性弥漫性甲状腺肿,是一种器官特异性自身免疫性疾病,是由于细胞表面促甲状腺激素(TSH)的受体作为自身抗原所产生的相应抗体(TRAb)与TSH受体结合,甲状腺细胞活化而引起的甲状腺机能亢进。主要表现为:弥漫性甲状腺肿伴甲亢症状、浸润性突眼、胫前黏液性水肿以及产生特异性的甲状腺刺激性抗体(TRAb)。 GD的免疫功能异常表现为:甲状腺滤泡细胞(TFC)通过其表面异常表达的免疫活性分子与自身反应性T淋巴细胞相互作用,诱导抗原特异性T淋巴细胞向组织局部聚集、活化、增生、分化为功能性T细胞,分泌多种细胞因子,介导免疫损伤;同时促进B细胞分化,产生多种针对甲状腺组织的特异性自身抗体,最终导致腺体结构和功能发生变化。但其自身抗体产生的确切机制至今尚未阐明。 近年来,自身反应性T细胞的发现以及协同刺激分子在GD患者自身抗体产生中的作用越来越受到人们的重视。大量的研究发现,外周血淋巴细胞亚群的变化及其表面协同刺激分子的异常表达与GD自身抗体的产生及疾病的发生密切相关。已有的研究表明:(1)很多自身免疫性疾病中均存在着CD4~+CD28-T细胞这一特殊的细胞群体,由于这群自身反应性T细胞的异常活化而导致了疾病的发生和发展;(2)在自体T细胞和PWM共同作用下,GD患者外周血B淋巴细胞可以分泌多于对照组4倍的IgG,而在缺乏自体T细胞时,IgG的分泌未见显著增加;(3)在GD小鼠模型中,TRAb仅在野生型的小鼠外周血中被检测到,而在B细胞缺陷的小鼠模型中,不能检测到自身抗体的产生。由此提示:GD患者自身抗体的产生与T、B细胞之间的相互作用密切相关,而其表面异常表达的协同刺激分子很可能发挥了非常重要的作用,但是其确切的免疫机制尚不清楚。 ICOS是1999年,Hutloff等学者首先在活化的T细胞上发现的,其结构和功能与CD28十分相似,是CD28家族的第三个成员,但其只能诱导表达于活化的T细胞表面或记忆性T细胞表面,故命名为ICOS(Inducible Costimulator,可诱导的共刺激分子),因其缺乏MYPPPY基序,由此推断ICOS应该有其特异性的配体。同年,Yoshinaga和他的同事首先报道了小鼠的B7RP-1分子,并证实B7RP-1就是ICOS的特异性配体。人ICOS的配体ICOSL(又称为hB7RP-1,B7-H2,hLICOS)主要高表达于活化的B细胞,在巨噬细胞和树突状细胞表面也有表达。先前的研究发现TNF-α可以诱导小鼠成纤维细胞或一些非淋巴组织表达ICOSL;IL-1β和TNF-α可显著上调内皮细胞表面ICOSL的表达;ICOSL在细胞和组织上的表达受到多种细胞因子的调控。 ICOS-ICOSL信号在机体的免疫反应调节中发挥重要的生物学效应:(1)ICOS分子上调性表达于活化的T细胞表面,与其配体ICOSL分子的结合能够促进T细胞的活化和增殖,从而协同CD28-B7信号在机体免疫应答中发挥重要的调节作用。而与CD28-B7不同的是,ICOS-ICOSL信号不能上调活化T细胞表达IL-2,但可以诱导IL-10的高表达,从而促进Th2的极化。由此可见,ICOS-ICOSL信号通路不依赖CD28-B7信号,两者可能是机体相互独立的信号途径。(2)ICOS-ICOSL信号参与体液免疫应答。ICOS-ICOSLL信号虽然不影响B细胞的发育,但却是机体B细胞分化成熟的重要信号,该信号的缺乏将导致机体T细胞依赖性的B淋巴细胞反应严重受损。在体液免疫应答过程中,ICOSL分子的表达参与了T淋巴细胞和B淋巴细胞的“相互对话”(Cross-talk);ICOS-ICOSL信号通过促进活化B细胞的增殖和抗体的分泌,从而参与了机体体液免疫应答的重要调节。(3)由于ICOSL能在一些非淋巴细胞上诱导表达,故ICOS-ICOSL信号在局部的免疫应答和炎症反应中亦具有重要功能。 鉴此,ICOS/ICOSL信号很可能参与了GD的免疫致病过程。本项目拟在检测GD患者外周血及甲状腺组织中ICOS/ICOSL分子的异常表达及临床意义的基础上,进一步探讨ICOS-ICOSL信号在甲状腺机能亢进免疫病理过程中的作用及机制。 第一部分ICOS/ICOSL分子在Graves病患者外周血淋巴细胞亚群上的异常表达及其临床意义 【目的】检测GD患者外周血中CD4~+CD28~-T细胞的数量和ICOS/ICOSL分子在淋巴细胞亚群上的异常表达,分析其与患者检测指标、临床疗效及复发性之间的相关性;检测GD患者外周血血清中不同细胞因子的分泌。 【方法】选择105例GD患者外周血单个核细胞(PBMCs)作为实验对象,同时选取67例健康人外周血PBMCs作为正常对照。通过流式细胞术检测GD患者外周血中淋巴细胞亚群的异常变化,通过流式细胞术和real-time PCR的方法,从分子和基因两个不同水平检测ICOS/ICOSL分子在健康人和GD初发患者以及同一GD患者治疗前后外周血PBMCs淋巴细胞亚群表面的表达特性;通过统计学方法分析自身反应性T细胞(CD4~+CD28~-T细胞)的增加、ICOS/ICOSL分子在淋巴细胞上的异常表达与患者临床检测指标、疗效和复发性之间的相关性;并用real-time PCR和酶联免疫反应技术(ELISA)检测患者外周血中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ和IL-17等细胞因子的分泌。 【结果】①GD患者外周血中CD4~+T细胞显著减少(P0.05),CD4/CD8显著降低(P0.05),CD19~+B细胞数量显著增加(P0.001),T细胞表面CD28分子的表达显著下降(P0.01),进一步双标后发现,CD4~+CD28~+、CD8~+CD28~+百分率均显著下降(P0.05, P0.01);②与健康人外周血相比,GD初发患者外周血中CD4~+T细胞表面ICOS呈上调性表达(P0.001),在CD8~+T细胞表面未见显著异常;而CD19~+B细胞上ICOSL分子的表达显著增加(P0.0001);③real-time PCR结果显示,GD患者外周血中ICOS和ICOSL mRNA水平均显著高于健康人;④与健康人相比,GD患者外周血中sIL-2减少,而sIL-4、sIL-6、sIL-10、sIFN-γ、sTNF-α、sIL-17显著增加。⑤同一患者治疗缓解后,与治疗前相比,自身反应性T细胞显著减少,CD4~+T细胞表面ICOS的表达和CD19~+B细胞表面ICOSL的表达均显著降低;⑥自身反应性T细胞的数量和CD4~+T细胞表面ICOS分子的表达均与患者外周血血清中FT3正相关,而与FT4和TSH无显著相关性;⑦与低TRAb组相比,高TRAb组患者外周血中自身反应性T细胞的数量和CD19~+B细胞表面ICOSL的表达均显著增加。 【结论】GD患者外周血中存在高比例的自身反应性T细胞(CD4~+CD28~-T细胞),ICOS/ICOSL分子异常表达于GD患者外周血PBMCs的不同亚群表面,并与疾病临床特征相关,提示ICOS-ICOSL协同刺激信号参与了GD患者的免疫病理机制。 第二部分ICOS/ICOSL分子在GD患者甲状腺组织中的表达 【目的】检测ICOS/ICOSL分子在GD患者甲状腺组织中的表达,分析相关细胞因子对甲状腺滤泡细胞表面ICOSL分子表达的调节。 【方法】选取GD患者手术切除的甲状腺组织标本作为研究对象,同时以非毒性甲状腺肿(NTG)和桥本氏甲状腺炎(HT)患者的甲状腺组织为对照。应用流式细胞术、real-time PCR、免疫组化染色方法(IHC)和激光共聚焦显微镜技术(confocal)检测ICOS/ICOSL分子在GD和NTG甲状腺组织细胞、浸润性T、B淋巴细胞表面的表达。运用甲状腺细胞原代培养技术和流式细胞术,检测各种细胞因子刺激后,甲状腺滤泡细胞表面ICOSL分子的表达变化。 【结果】①与HT和NTG的甲状腺组织相比,ICOS/ICOSL mRNA在GD甲状腺组织中异常高表达;②流式细胞术检测结果显示:GD患者甲状腺组织中浸润的淋巴细胞表面表达了ICOS/ICOSL分子;③免疫组织化学染色结果显示:GD患者甲状腺组织中浸润的T淋巴细胞表面ICOS呈阳性表达,而浸润的B细胞以及TFC表面ICOSL呈阳性表达。而HT和NTG组织中仅见浸润B细胞表面表达ICOSL。④TFC在体外经细胞因子(IL-6、IFN-γ、TNF-α)刺激培养3d,其表面协同刺激分子ICOSL呈上调性表达。 【结论】ICOS/ICOSL分子异常表达在GD患者局部组织中,介导的协同刺激信号促进Th2细胞的极化,辅助B细胞活化并产生大量的自身抗体,大量促炎因子的分泌促进了TFC表面ICOSL的表达,进一步诱发、维持和加重甲状腺的自身免疫。 第三部分ICOS-ICOSL信号对原代培养的甲状腺上皮细胞生物学行为的影响 【目的】探讨ICOS-ICOSL协同刺激信号对原代培养TFC生物学特性的影响。 【方法】运用甲状腺细胞原代培养技术、MTT法和放免法,利用ICOS/L929基因转染细胞和阻断型ICOSL抗体,体外研究ICOS-ICOSL信号对原代培养的TFC的增殖、合成甲状腺素FT3、FT4和分泌甲状腺球蛋白(Tg)能力的影响。 【结果】ICOS基因转染细胞(ICOS/L929)与空载体基因转染细胞(mock-L929)相比,能明显促进TFC的体外生长,促进合成甲状腺素FT3和FT4和分泌甲状腺球蛋白Tg,P值均0.01。加入阻断型ICOSL抗体后,TFC分泌的甲状腺激素FT3、FT4以及甲状腺球蛋白Tg显著减少,P值均0.05; 【结论】T细胞表面的ICOS分子与TFC表面表达的ICOSL分子相互作用介导的协同刺激信号,具有促进滤泡细胞的生长和功能的作用。 综上所述,本课题通过流式细胞术、PCR等技术,检测GD患者外周血中CD4+CD28~-T淋巴细胞(自身反应性T细胞)的增加以及ICOS/ICOSL分子在外周血淋巴细胞亚群和局部甲状腺组织中的表达特性,分析其异常表达与患者临床疗效和复发之间的相关性;并进一步采用体外实验验证ICOS-ICOSL信号对GD患者TFC生物学行为的影响,从而阐明在TFC、自身反应性T细胞和B细胞形成的微环境中,ICOS/ICOSL协同刺激信号发挥的激发、维持和放大免疫效应的作用。这对进一步了解ICOS-ICOSL信号的免疫调节功能,深入阐明GD的免疫致病机理,以及寻找具有潜在临床应用价值的免疫干预手段具有重要意义。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R581.1

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【参考文献】
中国期刊全文数据库 前4条
1 王斐,闫胜利,王颜刚,王娈,綦玉琴;Graves病与HLA-DQA_1~*0301等位基因的相关性研究[J];山东医药;2001年23期
2 陈蕾,沈华英,吴敏,於葛华,邱玉华,周照华,张学光;Graves病患者外周血T细胞亚群和共刺激分子的表达及其意义[J];上海免疫学杂志;2002年01期
3 赵泽飞;王曙;旷苗;赵咏桔;宁光;;毒性弥漫性甲状腺肿中α干扰素及其诱导蛋白IFIT1的作用[J];上海医学;2009年02期
4 邱玉华,张学光;B7-CD28家族的新成员及其研究进展[J];细胞与分子免疫学杂志;2002年06期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 孙瑜;林洁欣;王惠军;;Graves病患者治疗前后IL-12、TNF-α改变及临床意义[J];浙江中医学院学报;2006年01期
2 李方都;魏仲家;许玲;袁济民;;Graves病~(131)I治疗后一年内缓解和早发甲减患者血清IL-18和TRAb的变化分析[J];标记免疫分析与临床;2007年02期
3 朱明风;温赤君;钱红;;~(131)I治疗Graves病的转归与三种细胞因子的关系[J];标记免疫分析与临床;2007年03期
4 李学军;闫冰;赵岩;;甲巯咪唑对Graves病患者外周血清Th1和Th2细胞因子的影响[J];福建医科大学学报;2008年06期
5 刘莉;苏胜偶;;Graves’病患者Th1/Th2免疫应答及性激素对Th1/Th2的影响(文献综述)[J];放射免疫学杂志;2009年03期
6 吴 莉;Th1/Th2的平衡与自身免疫性甲状腺疾病[J];国外医学(儿科学分册);2001年05期
7 石秀林;自身免疫性甲状腺疾病中Th1/Th2细胞平衡[J];国外医学(内分泌学分册);2003年S1期
8 刘楠;赵咏桔;;白细胞介素家族在Graves病中的研究进展[J];国际内科学杂志;2009年12期
9 李双庆,安振梅,熊中云,谢秦;IL-10、IFN-γ在Graves眼病中的意义[J];华西医学;2001年02期
10 刘莉;苏胜偶;张雪坤;杨世金;;Graves病患者血清性激素与干扰素γ、白细胞介素4水平及相关性研究[J];临床荟萃;2007年24期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 崔玉芳;徐菡;王子兵;刘萍;;Th1和Th2细胞亚群在炎症性肠病中作用的研究进展[A];提高全民科学素质、建设创新型国家——2006中国科协年会论文集[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前7条
1 李健榕;Th17在难治性Graves病中的作用机制[D];福建医科大学;2011年
2 陈蕾;共刺激分子在Graves病中的表达及其生物学意义[D];苏州大学;2004年
3 陶冬青;复方甲亢片对Graves病大鼠T细胞亚群及其细胞因子失衡影响的实验研究[D];湖北中医学院;2005年
4 吴明方;运动与诱导性共信号分子的表达及其生物学功能研究[D];苏州大学;2006年
5 陈骁熠;过量碘致小鼠免疫毒性及硒的干预作用研究[D];华中科技大学;2006年
6 张静;瘿气灵治疗Graves病不同证型临床研究及对免疫平衡的影响[D];广州中医药大学;2007年
7 于扬;染色体5q31区Graves病易感基因的研究和中国汉族人单倍型域的构建[D];中国医科大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 李红昆;Graves病患者血清IL-2/IL-6偏移与甲状腺~(131)I转换率的相关性研究[D];广西医科大学;2011年
2 陈雪静;愤怒郁怒诱发Graves病不同反应机制的心理干预研究[D];山东中医药大学;2011年
3 李守杰;GD甲亢~(131)I治疗后血清CXCL10、IL-6水平的变化及相关性研究[D];泰山医学院;2011年
4 朱婷婷;OX40/OX40L在SLE患者外周血淋巴细胞上的表达特性及其生物学意义[D];苏州大学;2011年
5 林夏鸿;成人GRAVES病血清Th1/Th2细胞因子平衡的偏离与sCTLA-4关系的探讨[D];福建医科大学;2002年
6 周素娴;Graves眼病细胞免疫的相关研究[D];广西医科大学;2004年
7 袁梦华;Graves病甲亢低血钾倾向的临床研究及与HLA-DQA1基因多态性的相关关系[D];天津医科大学;2004年
8 殷洪二;共刺激分子在自身免疫性甲状腺疾病组织中的表达及其意义[D];苏州大学;2004年
9 蒋岸岸;四品种小型猪SLA-DQA基因外显子2的群体遗传结构和分子进化分析[D];四川农业大学;2005年
10 田民;甲状腺动脉栓塞治疗Graves病的病理学研究[D];昆明医学院;2005年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 徐春,白耀,崔莲仙,郭芝生,张如胜,戴为信;慢性淋巴细胞性甲状腺炎与HLA-DQ位点基因的相关性分析[J];中华内科杂志;1998年06期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 何清顺;;小儿哮喘与树突状细胞免疫分子表达的相关性[J];中国热带医学;2009年12期
2 古彦铮;蔡燕;倪莉;黄晨;杨惠林;张学光;施勤;;人骨髓间充质干细胞诱导成软骨细胞过程中免疫原性改变的实验研究[J];山东大学学报(医学版);2010年11期
3 祝戎飞;黄爱霞;;协同刺激分子CD28/B7及CD40/CD40L在哮喘特异性免疫治疗中的作用[J];华中医学杂志;2006年04期
4 李颖;张惠琴;龚唯;骆伟;杨巧林;刘爱平;夏超明;;日本血吸虫感染小鼠CD_4~+ T淋巴细胞协同刺激分子表达谱及其在介导Th1/Th2极化中的作用[J];中国人兽共患病学报;2010年09期
5 许香广;;OX40/OX40L在免疫应答中的作用及与疾病关系的研究进展[J];中国实用医药;2008年14期
6 杨俊伟;黎磊石;;协同刺激分子与器官移植中的免疫抑制和耐受[J];肾脏病与透析肾移植杂志;1996年03期
7 余洪华,陆晓和;CD28/CTLA4-B7协同刺激分子与角膜移植免疫[J];眼科新进展;2005年05期
8 王凌;王玉东;李大金;王文君;朱影;;脱氢表雄酮对鼠成骨细胞及CD4~+T细胞协同刺激分子表达的影响[J];中华微生物学和免疫学杂志;2006年02期
9 王凌;王玉东;朱晓勇;李大金;王文君;朱影;;补肾宁心方对鼠成骨细胞协同刺激分子表达的升调节作用[J];中国免疫学杂志;2006年06期
10 李华萍;李大金;朱影;袁敏敏;;人源分子佐剂hC3d3促进人免疫活性细胞协同刺激分子表达及对hCGβ抗原的反应性[J];中华微生物学和免疫学杂志;2006年12期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王凌;王玉东;李大金;王文君;朱影;;脱氢表雄酮对鼠成骨细胞及CD4+T细胞协同刺激分子表达的影响[A];首届沪浙妇产科学术论坛暨2006年浙江省妇产科学学术年会论文汇编[C];2006年
2 鲍志坚;徐俭朴;;IL-4及IL-4受体拮抗剂与支气管哮喘[A];华东地区第6届中青年呼吸医师论坛暨浙江省第29届呼吸疾病学术年会论文汇编[C];2007年
3 张蘋;张利宁;王群;朱法良;王晓燕;马春红;郭春;高飞;李海燕;;小鼠4-1BB单抗刺激CD4~+CD25~+Treg细胞增殖并上调Fxop3的表达[A];中国免疫学会第五届全国代表大会暨学术会议论文摘要[C];2006年
4 邱伟文;吴赛珍;卢晔芬;郑荣远;;左旋咪唑对EAE大鼠炎症细胞表面CD4、CD8及B7、CD28/CTLA-4协同刺激分子表达的影响[A];2007年浙江省神经病学学术年会论文汇编[C];2007年
5 齐艳华;张铁英;李殿俊;杨秋霞;;协同刺激分子B7在HSK中的免疫组化研究[A];中国免疫学会第四届学术大会会议议程及论文摘要集[C];2002年
6 戴宇飞;滕艳霞;易娟;周伟;董海燕;牛勇;宾萍;黄先青;郑玉新;;三氯乙烯接触对淋巴细胞亚群影响的病例对照研究[A];全国生化/工业与卫生毒理学学术会议论文集[C];2010年
7 邓雪蓉;任汉云;尹玥;石永进;郝洪军;;骨髓间充质干细胞与活化T细胞CCL2-CCR2轴的相互作用及对T细胞趋化活性影响的研究[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
8 汪晓莺;季玉红;薛琴;王滢;;细胞表面β-1,4-半乳糖基转移酶-Ⅰ在T细胞免疫突触形成中的作用[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年
9 夏超明;田芳;骆伟;龚唯;周卫芳;;协同刺激分子B7-1/2对日本血吸虫感染小鼠Th1/Th2细胞因子表达水平的影响[A];中国动物学会全国第九次寄生虫学学术讨论会论文摘要集[C];2003年
10 曾诚;罗颂平;李坤寅;陶莉莉;欧汝强;曾蕾;何玉萍;;肾虚流产模型大鼠母胎界面CD80/CD86表达及中药调控研究[A];第九次全国中医妇科学术大会论文集[C];2009年
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1 记者 陈少娟;我市中医药治疗艾滋病效果显著[N];天水日报;2007年
2 王振坤;人体的血液防线之二[N];家庭医生报;2007年
3 记者 何德功;淋巴细胞如何运动[N];新华每日电讯;2003年
4 记者 郑晓春;以科学家发现抗肌体老化新方法[N];科技日报;2011年
5 吴苡婷;攻顽症济苍生 制良药惠黎民[N];上海科技报;2008年
6 王振坤;人体的血液防线之一[N];家庭医生报;2007年
7 宁静;人体中的抗癌液[N];民族医药报;2006年
8 朱立明;情绪与疾病的发生有关联[N];中国医药报;2007年
9 马炎超;放松心情能增强免疫力[N];上海中医药报;2008年
10 晋虹;未来输血不必愁血型[N];解放日报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王凤鸣;ICOS-ICOSL信号在甲状腺机能亢进免疫病理过程中的作用及机制[D];苏州大学;2011年
2 李颖;协同刺激分子在介导日本血吸虫感染小鼠Th1/Th2极化中的作用及其分子机制[D];苏州大学;2010年
3 孙静;协同刺激分子B7-H3在人结直肠癌肿瘤微环境中的作用机制及临床意义[D];苏州大学;2010年
4 韩恩;细胞传感与细胞表面聚糖检测新方法研究[D];南京大学;2011年
5 陈成;负性协同刺激分子B7-H4在肺癌免疫逃逸中的作用及其机制[D];苏州大学;2012年
6 孙静;协同刺激分子B7-H3两种异构体的基因演化及其生物学功能差异的研究[D];苏州大学;2011年
7 李华萍;分子佐剂hC3d3与hCGβ融合增强人外周免疫活性细胞对hCGβ抗原的反应性[D];复旦大学;2006年
8 夏丽坤;细胞因子与协同刺激分子对鼠单纯疱疹性角膜基质炎的介导作用[D];中国医科大学;2003年
9 周玉侠;急性移植排斥反应过程中MHC-I表达变化的实验研究与临床应用[D];山东大学;2011年
10 王雅文;肾移植受者PD-1/PD-L1信号通路的基础和临床研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
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1 薛利敏;胎盘源间充质干细胞对同种异体B淋巴细胞免疫调节作用的初步研究[D];苏州大学;2012年
2 王敏莉;协同刺激分子在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的作用及药物干预的影响[D];华中科技大学;2011年
3 官慧;儿童急性淋巴细胞白血病治疗前后外周血T细胞表面CTLA-4、CD28的表达[D];青岛大学;2012年
4 王谦;免疫性血小板减少症患者IL-18及IL-18受体的研究[D];山东大学;2010年
5 朱明;B7-H1分子在人肠癌肿瘤微环境表达的临床意义及作用机制[D];苏州大学;2011年
6 陶然;鼠抗人B7-2单克隆抗体的研制及应用研究[D];苏州大学;2006年
7 李敏;负性协同刺激分子PD-L1在实验性变态反应性脑脊髓炎中的表达[D];苏州大学;2010年
8 李艳;初诊断2型糖尿病患者NK细胞表面受体的实验研究[D];吉林大学;2012年
9 王云霞;B7-H1分子在多发性肌炎肌组织中的表达及临床意义[D];苏州大学;2010年
10 金鲁宁;携带NKG2D配体和Herceptin的腺病毒联合NK-92细胞杀伤肿瘤作用的研究[D];浙江理工大学;2010年
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