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《苏州大学》 2011年
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蛋白质—蛋白质骨架柔性对接研究

罗小虎  
【摘要】:蛋白质-蛋白质对接是指在两个蛋白质分子之间试图找到最好匹配,蛋白质-蛋白质相互作用过程中通常会发生骨架构象变化,蛋白质-蛋白质骨架柔性对接就是设计相应的对接算法和协议来模拟蛋白质-蛋白质相瓦作用过程中的骨架构象变化,其重要意义在于高效可靠的蛋白质-蛋白质对接不仅是实验测定蛋白质复合物三维结构的有益补充,更为重要的是,它能在分子层而解释现代医学中许多复杂的生命现象,是疾病诊断和新药设计与开发的有效途径和重要工具。本文研究蛋白质-蛋白质骨架柔性对接中的两个难点问题,即蛋白质-蛋白质相互作用过程中有可能发生骨架构象变化的柔性区域的预测,以及建立在柔性区域上的对接方法和对接计算协议。 本文首先提出了一个通用的计算方法来自动识别蛋白质-蛋白质相互作用过程中的引起局部骨架构象变化的柔性环,以及引发蛋白质结构域发生位置变化的柔性铰链。其次,在所识别的柔性区域的基础上,根据柔性区域的属性,本文设计了两项对接计算实验,即柔性环能量最小化对接,和基于结构域装配的对接计算协议,评估了柔性区域识别精度的性能和不同计算协议上对接计算模型质量的性能。 柔性环能量最小化对接针对一著名测试集进行了评测,本文对接计算结果及比较说明了,不论在选择模型的能量地形显现上,还是对接计算所产生模型的总体质量上,本文在自动识别柔性环上就环能量最小化对接协议所取得的对接计算结果,在许多算例上,都要好于参考对象不提供柔性骨架肽链片段而仅仅实行骨架能量最小化对接协议所取得的结果。对于该测试集上的每一个算例,本文对接计算结果集上令人满意的模型数几乎是其它对接程序所得结果的双倍,这些结果充分论证了,无论能量地形的显现与否,还是所生成的对接计算结果集的质量,本文在该测试集上的计算预测是可接受的,且在总体上是优于参考对象的。 基于结构域装配的对接计算协议针对一个包含四个算例的测试集进行了评测,这四个算例都是国际公认的评测案例中的困难算例。在这四个对接计算实例上,在低分辨率阶段使用本文的基于结构域装配对接计算协议,以及在高分辨率阶段使用环能量最小化对接计算协议同样也获得了令人鼓舞的结果。其中,有一个算例在两种选择方法上都获得了能量地形;另外两个算例的对接计算结果集中的最优模型都达到了可接受精度模型的条件:而这四个中对接计算最困难的一个算例的对接计算结果集中最优模型的Fnat指标满足可接受精度模型的条件,而指标Lrmsd和Irmsd则接近于可接受精度模型的条件。 本文所有对接计算结果证明了,蛋白质-蛋白质相互作用过程中,本文自动识别的骨架柔性区域能够显著改善对接计算所得模型的精度,以及本文设计的建立在所识别的不同属性的骨架柔性区域上的对接计算协议是正确可行的。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:Q51

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