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《苏州大学》 2013年
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基于聚磷酸酯的紫杉醇前药的合成、表征及性能研究

张国艺  
【摘要】:紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是一种三环二萜类化合物,对乳腺癌、卵巢癌、食道癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤有显著的抑制作用,但因其多环结构导致疏水性很强,给临床使用带来困难。紫杉醇前药是一种有效改善紫杉醇水溶性,降低其对正常组织毒副作用的结构形式。聚磷酸酯(Polyphosphoesters, PPEs)有良好的生物相容性和生物可降解性,已被广泛应用于组织工程和药物、基因及蛋白质载体的研究中。为了改善紫杉醇的水溶性,提高其应用安全性及生物利用度,本论文中利用紫杉醇引发环状酯类单体开环聚合(ROP),设计合成了基于聚磷酸酯的多功能紫杉醇前药,对其结构和应用性能进行研究。本论文的研究内容包括以下两个部分: 一、具有靶向药物输送的多功能高分子前药PTX-PEEP-FA的合成、表征及性能研究 以辛酸亚锡[Sn(Oct)_2]为催化剂,利用紫杉醇药物引发环状磷酸酯单体2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(EOP)开环聚合,制备水溶性的聚磷酸酯-紫杉醇键合的高分子前药(PTX-PEEP),再通过酯化反应,在高分子前药末端引入叶酸分子,获得具有靶向分子修饰的、水溶性紫杉醇前药(PTX-PEEP-FA)。通过核磁共振波谱(1HNMR、(31)~P NMR)、红外光谱(FT-IR)、高效液相色谱(HPLC)、大分子质谱(MALDI-TOFMS)以及紫外光谱(UV-Vis)测试对高分子前药的结构进行表征。利用荧光探针法、透射电子显微镜(TEM)及动态光散射(DLS)对高分子前药的自组装行为进行研究,表明高分子前药PTX-PEEP-FA能够在水溶液中自组装形成以紫杉醇为核、聚磷酸酯链段为壳的球形胶束,且胶束直径在150nm以下,分散均匀。聚合物前药体外降解行为研究表明磷酸二酯酶1(PDE1)能够加速聚磷酸酯链段的降解,释放出原药PTX。体外释放研究表明前药PTX-PEEP在有无PDE1的作用下都具有良好的缓释效果。PTX-PEEP前药胶束能够同时包载疏水药物紫杉醇和阿霉素(DOX),并能实现模型药物的缓慢释放。利用MTT法进行体外细胞毒性分析,结果表明PEEP、前药PTX-PEEP都具有良好的生物相容性、低毒性。活细胞工作站系统监测的体外内吞试验结果表明,包载DOX的PTX-PEEP-FA前药胶束能够成功内化进入人宫颈癌细胞(HeLa cell line)和人口腔上皮癌细胞(KB cell line),且叶酸受体介导的内吞作用更有利于细胞对叶酸修饰的载药胶束的摄取。 二、基于聚磷酸酯的两亲性聚酯键合的紫杉醇前药(PTX-PCL-b-PEEP)的合成、表征及性能研究 为了提高前药对其它疏水药物的包载能力,增强胶束的稳定性,在前药中引入亲脂性的聚己内酯链段。利用紫杉醇连续引发ε-己内酯(ε-caprolactone, ε-CL)和磷酸酯(EOP)开环聚合,获得两亲性聚酯键合的紫杉醇前药(PTX-PCL-b-PEEP)。荧光探针法研究结果表明其具有较低的临界胶束浓度(cmc),利用TEM和DLS对其自组装行为的研究表明,前药PTX-PCL-b-PEEP在水溶液中能够形成均一的球形胶束,且平均粒径在200nm以下。利用紫杉醇作为疏水药物模型考察前药PTX-PCL-b-PEEP的载药性能,结果表明前药PTX-PCL-b-PEEP包载疏水药物的载药量较高。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:TQ460.1

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