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《苏州大学》 2017年
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功能介孔氧化硅纳米结构在肿瘤诊疗中的应用

杨光保  
【摘要】:在过去十年里,随着生物纳米技术和纳米医学的发展,具有诊断和治疗功能的多功能纳米载体越来越引起广泛的关注。这种类型的纳米医学平台旨在实现两个临床目的:在早期阶段对疾病准确的诊断以及通过药物的输送进行有效的治疗。作为生物相容性材料之一,多种二氧化硅纳米结构被合成出来并在许多领域包括生物医学都有潜在的应用价值。由于它们具有容易合成、形貌和尺寸可调以及优秀的生物相容性等特点,这些制备的二氧化硅纳米结构,特别是介孔二氧化硅,已经在生物成像、药物与基因输送等方面都得到了广泛的应用。本博士论文中,合成和制备了基于氧化硅的多功能纳米结构,并将其应用于多模态成像引导下的肿瘤治疗、光响应药物释放以及肿瘤微环境调节等方面。主要的研究结果如下:第一章:简要概述二氧化硅材料在生物医学中的研究进展,系统的介绍了在生物医学应用中,不同纳米结构介孔氧化硅的化学设计和合成。与此同时,我们也会介绍介孔硅在刺激响应性药物释放方面的研究。最后具体阐明本博士论文的选题依据与研究内容。第二章:介孔二氧化硅纳米棒作为多功能药物载体用于癌症的联合治疗。我们将光敏分子掺杂到二氧化硅的框架中,可以通过调节光敏分子的量精确控制合成二氧化硅纳米结构的形貌。利用纳米颗粒介孔结构的优势,可以作为药物载体装载化疗药物并在细胞和活体水平实现了光动力与化疗的联合治疗。与其他多功能的介孔硅纳米结构相比,光敏分子掺杂的介孔硅纳米棒更容易制备并且结构简单,在肿瘤的联合治疗上具有较大的潜力。第三章:单线态氧诱导光敏分子掺杂的介孔硅纳米棒药物释放并用于联合治疗。在660nm的激光照射下,可以实现基于介孔硅的光响应药物输送体系。通过单线态氧敏感键将牛血清蛋白BSA包裹在介孔材料的表面并在660 nm的激光照射下,介孔硅框架中掺杂的光敏分子可以产生单线态氧并使BSA从材料表面脱落,之后装载在孔中的小分子药物或大分子颗粒都能实现可控的释放。我们的工作发展了一种新的方法,设计对长波长光响应的药物输送和释放体系,还可能在基因治疗和免疫治疗中有一定的潜在应用价值。第四章:介孔二氧化硅包裹的二维磁性纳米复合物用于药物输送与成像引导下的癌症治疗。我们制备了二氧化硅包裹、四氧化三铁修饰的硫化钨(WS2)纳米片,并实现了多模态成像引导下的联合治疗。利用材料本身的物理性质和复合结构,三种成像模式:荧光、磁共振和CT在荷瘤小鼠的肿瘤上成功的实现。在显著的协同治疗作用下,通过材料的光热和化疗联合作用有效的抑制了肿瘤的生长并在治疗的小鼠中没有产生明显的毒性。第五章:电荷反转,线粒体靶向以及过氧化氢酶装载的二氧化硅纳米层用于增强光动力治疗。我们首先将过氧化氢酶装载到掺杂了光敏分子的空心二氧化硅纳米结构中,过氧化氢酶可以将肿瘤微环境中内在的过氧化氢分解并提高氧气浓度,改善乏氧后增强光动力治疗。之后作为靶向细胞线粒体的分子三苯基膦共价连接到材料的表面,可以提高材料靶向线粒体的能力并进一步提高光动力治疗的效果。最后,在材料外面包裹上一层电荷可逆的高分子。在pH7.4下,材料表面是带负电的,但在pH 6.8条件下可以转变成正电荷,这种作用可以提高细胞对材料的摄取,因此也能提高光动力治疗效率。第六章:二氧化锰包裹的二维磁性纳米复合物用于pH响应的磁共振探针和增强放疗与光热的联合治疗。在该体系中,二氧化硅包裹在修饰了四氧化三铁的WS2表面。之后,在二氧化硅表面可以通过原位还原生长一层二氧化锰。它可以有效的分解过氧化氢产生氧气,因此可以改善肿瘤微环境,从而提高放射治疗效果。利用这种多功能纳米结构,通过放射与光热治疗的联合,可以实现一个明显的协同抗肿瘤作用。由于纳米复合物中含有四氧化三铁颗粒,可以作为T2造影剂。二氧化锰在肿瘤弱酸性条件下释放的Mn2+离子会逐渐增强磁共振的T1成像,因此该纳米复合物可以用于肿瘤微环境响应的磁共振检测。第七章:空心氧化锰作为肿瘤微环境响应的治疗诊断纳米载体用于抗肿瘤免疫反应引导的联合治疗。通过二氧化硅硬模板,我们设计了 PEG修饰的介孔二氧化锰纳米层作为治疗诊断的平台。它可以调节肿瘤微环境,提高化疗与光动力治疗的联合治疗,并能进一步增强抗肿瘤的免疫性来提高肿瘤的免疫治疗。空心氧化锰在肿瘤的微酸性环境下一方面可以实现肿瘤响应的磁共振成像与可控的药物释放。另一方面在肿瘤微环境中通过与过氧化氢反应产生的氧气能够改善乏氧来提高化疗与光动力治疗的效果并能进一步扭转肿瘤微环境的免疫抑制。在与anti-PD-L1抗体的联合使用下不仅可以抑制原位肿瘤的生长还可以通过杀手T细胞CTL迁移延缓远程肿瘤的生长。总之,本论文对二氧化硅以及基于二氧化硅的复合纳米结构在成像引导的联合治疗,光响应的药物释放以及肿瘤微环境的调节等方面进行了较为系统的探索和研究。我们的研究结果激励了这类功能性纳米材料在生物医学领域的进一步探索。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TB383.1;TQ460.1

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