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纳米材料在癌症放射性核素治疗中的应用探索

田龙龙  
【摘要】:癌症是公众健康的主要威胁之一,每年造成全球数百万人死亡。放疗是目前临床癌症治疗的主要方式之一,多数癌症患者都会接受放疗。核素治疗作为一种临床常用的放疗方法,利用放射性核素衰变发射高能射线有效地杀伤癌细胞,并可以有效地克服肿瘤物理障碍。当前,为了减少放射性核素潜在的副作用,精准递送放射性核素已经成为了核素治疗研究的热点。另一方面,由于特殊的肿瘤微环境,肿瘤会对放疗产生耐受,最终可能导致放疗失败,如何通过调控肿瘤微环境增强肿瘤对放疗的响应性也是一个重要的研究方向。本论文合成的多种功能纳米材料不仅可以作为良好的放射性核素载体,还可以通过各种机制改善肿瘤微环境增强核素治疗的效果。本研究利用临床药物构建纳米材料,这不仅赋予纳米材料良好的生物相容性,也使这些纳米材料具有广阔的临床转化前景。主要的研究结果如下:第一章:简单介绍了纳米材料在生物医学中特别是核素治疗领域的应用,肿瘤微环境的调节及其对肿瘤治疗的影响。最后总结了纳米技术在肿瘤核素治疗的前景,阐明了本论文选题的意义。第二章:人血清白蛋白为模板的二氧化锰纳米材料用于增强放射性核素治疗。锰离子(Mn2+)和人血清白蛋白通过简单的生物矿化、放射性标记合成了131I-HSA-MnO2纳米颗粒用于核素治疗。纳米颗粒不仅在具有良好的肿瘤特异性富集能力,而且在肿瘤弱酸性微环境中缓慢降解实现了肿瘤内有效地扩散。与此同时,MnO2可以催化肿瘤内过氧化氢产生大量的氧气,改善肿瘤乏氧微环境。MnO2虽然自身没有治疗作用,但是可以显著地增强核素治疗效果。因此将Mn02与核素治疗相结合制备出生物可降解纳米材料131I-HSA-MnO2具有良好的抗肿瘤作用。第三章:放射性标记的人血清白蛋白-紫杉醇纳米颗粒用于化疗与核素协同联合治疗。化疗药物紫杉醇(PTX)诱导放射性标记的人血清白蛋白自组装形成纳米颗粒131I-HSA-PTX。紫杉醇不仅具有高效地杀伤肿瘤细胞的作用,而且通过降低肿瘤组织间隙液压来增强氧气供给,减轻肿瘤乏氧微环境。因此,纳米颗粒131I-HSA-PTX联合化疗与核素治疗取得了良好的协同治疗效果。131I-HSA-PTX与FDA批准的化疗药物Abraxane(?)具有相似的结构,而且合成方法简单,在临床联合治疗发面具有重大的转化潜力。第四章:多功能双膦酸钙纳米材料选择性清除肿瘤相关巨噬细胞增强核素治疗。利用钙离子和临床药物双膦酸盐通过反相微乳法矿化合成双膦酸钙纳米材料,进一步利用聚乙二醇进行表面修饰。由于双膦酸盐的特殊化学结构,双膦酸钙纳米材料不仅可以无螯合剂标记阳离子放射性核素99mTc4+作为良好的肿瘤光子发射计算机化断层显像造影剂,还可以通过阴离子交换的方法标记阴离子治疗型核素32P用于放射性核素治疗。肿瘤相关巨噬细胞是调节肿瘤微环境的关键因子,可以导致肿瘤治疗不良预后。双膦酸钙纳米材料不仅可以在肿瘤有效地富集,而且可以选择性的清除肿瘤相关巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞清除后,明显观察到肿瘤血管生成抑制,血管正常化,灌注增强和乏氧减轻等有利于肿瘤核素治疗的现象。因此利用32P标记的二磷酸钙纳米颗粒联合肿瘤相关巨噬细胞清除和核素治疗取得良好的协同治疗效果。这种由钙离子和临床药物组成的多功能纳米材料具有良好生物相容性,在临床转化具有诱人的前景。第五章:切伦科夫荧光激发单层二维纳米片释放NO气体用于增强肿瘤核素治疗和免疫治疗。在最近的临床试验中,放射疗法(RT)与免疫检查点阻断(ICB)疗法相结合已成为一种有前途的联合治疗方法。然而乏氧和免疫抑制等异常的肿瘤微环境阻碍放射疗法和免疫检查点阻断治疗效果。在此,我们偶然发现将锌离子和临床抗高血压药物硝普钠(Na2Fe(CN)5NO)混合制备出一种新型的二维(2D)纳米材料。形成的单层纳米片ZnFe(CN)5NO可以通过无螯合剂方式标记放射性核素32P(32PO43-)。有趣的是,32P不仅可用作治疗性放射性核素,还可诱导强烈的切伦科夫荧光激发ZnFe(CN)5NO纳米片持续地释放NO气体。在肿瘤局部给药后,由于释放的NO可以通过改善肿瘤乏氧微环境克服肿瘤放疗抗性,32P标记的ZnFe(CN)5NO纳米片相比于无NO对照组能长期地滞留在肿瘤,并且能够完全消除局部肿瘤。而且,用32P标记的ZnFe(CN)5NO纳米片进行放射治疗与免疫检查点阻断疗法相结合激活了远端效应,抑制远处转移肿瘤的生长。因此,这种由Zn2+和临床药物组成的独特的2D结构是纳米平台,能够实现无螯合剂放射性标记,切伦科夫荧光激发的NO释放,有效地调节肿瘤微环境和增强的放射疗法与免疫检查点阻断治疗,特别有希望用于治疗转移肿瘤。总之,本论文合成了多种纳米材料可以作为良好的核素治疗载体,而且可以通过多种机制调节肿瘤微环境,从而增强肿瘤核素治疗和联合治疗效果。这些工作对于推动纳米材料在肿瘤核素治疗领域的应用探索具有一定的参考价值。


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