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《苏州大学》 2001年
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两株抗人CD40配体单克隆抗体的制备及其生物学功能研究

樊一笋  
【摘要】: CD40配体(CD40L、CD154、gp39)是一种分子量为33KDa 的Ⅱ型跨膜糖蛋白,其基因定位于Xq26.3-Xq27.1,属于肿瘤坏死因 子(TNF)超家族,主要表达在活化的CD4~+T细胞和肥大细胞表面。 人们最初是通过高IgM综合征(HIGM)认识CD40L在体液免疫应 答中的作用。HIGM免疫缺陷病发病机制为编码CD40L的基因发生 突变,使CD40L不能功能性表达、或致使CD40L不能与CD40结合, 主要表现为血清IgM的水平升高,IgG、IgA、IgE水平下降或完全 缺失。越来越多的研究表明,CD40/CD40L在特异性免疫应答中发 挥重要作用,通过CD40/CD40L的信号途径:(1)促使抗原递呈细 胞的有效活化,进而介导其分化、成熟,启动免疫应答的产生;(2) 活化T淋巴细胞,介导细胞免疫应答,参与记忆性T淋巴细胞的形 成;(3)促使B细胞的活化、增殖、分化、分泌Ig及类型转换,对 生发中心和记忆性B细胞的形成及维持起重要作用;(4)促进免疫 活性细胞分泌多种细胞因子(IL-1、IL-8、IL-12、TNF-α等),参于 摘 要 免疫应答的调节。 业己报道,运用抗CD40L单克隆抗体阻断CD40CD40L,能有 效地抑制特异性免疫应答,减少特异性抗体和CTL的产生,在自身 免疫、移植排斥、炎症等病理免疫反应中发挥重要作用。有报道, 抗 CD40L单克隆抗体在小鼠自发性肾炎 SW、小鼠糖尿病 NOD、 实验诱导的胶原性关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎EAE等自身 免疫病模型中,均能不同程度地减少自身抗体或自身反应性T细胞 的产生,缓解症状,延迟病程发展。同时,在皮肤、心脏、肾等小 鼠移植模型中,运用抗CD40L单克隆抗体能明显延长移植物的存活, 为移植排斥的防止和移植耐受的诱导提供了新方法。该单抗在基础 及临床免疫学中的应用前景己受到广泛关注。目前,世界上报道的 阻断型抗CD40L单抗仅三株,国内尚未见有关报道。鉴此,阻断型 抗CD40L单抗的研制不仅具有重要理论研究意义,而且还有潜在的 开发价值。 本研究以高表达人CD40L分子的小鼠成纤维转基因细胞为抗原, 采用B淋巴细胞杂交瘤技术将免疫的小鼠脾脏细胞与小鼠骨髓瘤细 胞SP2/0融合,通过荧光标记、竞争抑制、细胞核型分析和免疫印迹 等方发获得并建立两株识别不同抗原位点的鼠抗人CD40L单克隆抗 体的杂交瘤细胞株,分别命名为 IBI、4F。经体外长期传代培养, 液氮冻存半年以上反复复苏良好,分泌特异性抗体性能稳定。 CD40分子表达在一些非免疫细胞如血管内皮细胞、胸腺内皮细 胞,以及一些淋巴细胞性肿瘤病:卵巢癌、鼻咽癌、膀耽癌、慢性 淋巴细胞白血病(CLL入 非何杰金氏淋巴瘤(N’HL人 幼淋巴性白 血病0LL)及多发性骨髓瘤(MM)等。文献报道,这些肿瘤细胞 与正常的免疫细胞不同,用抗CD40激发型单抗激发或CD40L转基 因细胞与表达CD40分子的肿瘤细胞相互作用,可导致其生长抑制甚
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R392-33

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