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肠系膜下动脉微栓塞化疗及结肠癌多药耐药基因转导的实验研究

陈少骥  
【摘要】: 目 的(1)通过导向治疗的方法,探索结肠癌行微栓塞化疗 的可行性与安全性,以及微栓塞化疗后的形态学改变,药代动力学 变化。为提高结肠癌动脉灌注化疗效果,开拓结肠癌微栓塞化疗提 供理论依据。(2)通过环孢菌素A在体外、体内逆转结肠癌多药 耐药基因(MDR_1)的效果观察,为临床上提高结肠癌化疗效果,改 进化疗药物配伍提供依据。 第一部分、肠系膜下动脉灌注化学微栓子的可行性与安全性的 实验 材料和方法 将成年杂种犬20只分为:1.对照组(犬10只), 其中又分为A.微粒组(5只)。B.碘化油乳剂组(5只)。2.实验 组(犬10只),分为C.单纯微栓塞组和D.微栓塞化疗组。栓子为 CH_(44),Φ10~20μm,化疗药物为FAM,犬各5只。经腹行肠系膜 下动脉插管,推注不同栓子,观察犬术后反应。于不同时间取栓塞 及非栓塞段结肠壁,肝、淋巴结等作光镜及透射电镜检查,并作尸 体解剖。 结 果 对照组栓塞段结肠完全坏死,所有犬均于12~72小 时内死亡,实验组仅结肠粘膜及粘膜下层出现一过性变性,偶有微 小灶状坏死,肠壁见炎症细胞渗出,粘膜下层多见。微栓塞化疗组 反应强于单纯微栓塞组。结肠无不可逆坏死及穿孔。损伤2周后完 全修复,肝、肺、肾、淋巴结等组织中有微栓子存在。 结 论 犬正常结肠可耐受φ10~20μm CH_(44)微粒的微栓塞 化疗。不会造成正常结肠不可逆坏死及穿孔。 第二部分、肠系膜下动脉灌注化学医用活性炭微粒的实验观察 材料和方法 成年健康杂种犬6只,麻醉后行肠系膜下动脉插管 及经腹门静脉插管。在DSA下观察单纯造影剂及混有Φ10~20μm 肠系膜下动脉微栓纂化疗及结肠掠多药耐药基出转导的实验研究 摘要 CHM微粒的造影剂显影情况。用高效液相色谱法测定门静脉血中 5- Fll浓度,作散点图。计算单纯动脉灌注化疗和微栓塞化疗后5工ll 的半衰期,进行 t检验,(由 Microsoft Excel 97)e算。5Fu用量 为 20mg/kg,CH。悬液用量0.3m呐,造影剂用量为 0.srul/kg,高压 注射泵推注5Fu速度为0.Zml/秒,推注造影剂速度为Zml/秒。微栓 塞化疗后3小时取栓塞段结肠作光镜及电镜检查,两周后处死动 物,作尸体解剖。 结 果推注单纯造影剂后血管显影时间6.25士1.50秒,显影血 管走向舒展自然、平滑。推注加有CH44微粒的同等剂量造影剂后血 管立即痉挛迂曲,成蛇行状,血管分支细少。血管显影时间15.5土 3.2分钟,与单纯造影剂血管显影时间差异显著/门静脉中5Fu在 单纯动脉灌注时初始浓度高,衰减速度快,平均半衰期t厂12.36士 5.25分钟,在微栓塞化疗时初始浓度相对较低,其后上升,再缓慢 下降。衰减速度慢,平均半衰期t;。=47.33土14.02,与单纯灌注化疗 / 时有显著差异o功刀1)。微栓塞化疗段结肠在3小时形态学改 变:粘膜肿胀、细胞变性,偶见出血及坏死灶,粘膜及粘膜下层有 炎症细胞渗出。两周后见粘膜形态正常,偶见部分粘膜出现增生及 灶壮纤维瘤痕增生。 结 论肠系膜下动脉灌注。10~20 P m化学医用活性炭微粒 后,可提高灌注结肠及门静脉中化疗药物的浓度,延长药物作用时 间,并可产生缺血再灌注效应,从而可直接和间接地提高结肠癌化 疗效果。 第三部分、EGFP基因在结肠癌L。V。细胞中的导入和表达 材料和方法构建含增强型绿色荧光蛋白单基因的逆转录病毒载 体G;FP,用脂质体转染结合交互感染的方法获得高浓度的双嗜型 EGFP病毒,并转导入结肠癌L。Vo细胞,EGFP基因的转移和表达 分别以聚合酶链反应0CR)和流式细胞仪吓CM)分析。 结 果将GJP载体转染的GP+E—86和GP仲 细胞共 培养2周后,取单嗜型EGFP病毒感染双嗜型包装细胞获得病毒生 5 肠系眼下动脉微栓形化疗及织肠依多药耐药某卜l转导的实验研究 摘要 产细胞AinlZ们;FP,所有细胞均表达高水平的EGFP,其滴度为 l、IX10’感染性颗粒/ml.双嗜型EGFP转导的LoVo细胞可稳定而长久 地发出明亮绿色荧光信号,PCR分析显示L。VO/GFP细胞内有EGFP 原病毒。 结 论可通过基因转导的方法建立稳定表达EGFP基因的结肠 癌L。Vo细胞系。从而为观察结肠癌生长、浸润、转移提供新型实 验模型 第四部分、环抱菌素A逆转结肠癌多药耐药基因的体外观察 材料和方法以人结肠癌细胞系L。VO为研究模型,用RT-PCR 和 FC


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