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乳腺癌骨转移相关因素的实验与临床研究

蒋国勤  
【摘要】: 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其致死原因为远处转移。在 目前的临床工作中,预防与治疗乳腺癌的远处转移是尚未解决的难题。 尤其是乳腺癌的骨转移,能引起局部较剧烈的疼痛、病理性骨折、高血 钙症及神经精神综合征等严重的临床症状,而目前无论是化疗、放疗、 同位素治疗均无理想的疗效。自90年代起,人们越来越认识到肿瘤增生、 转移离不开肿瘤新生血管的形成。而抗肿瘤血管形成治疗是针对肿瘤血 管内皮细胞或肿瘤血管形成因子的治疗,能使肿瘤周围的血管减少甚至 消失。这样就消除了肿瘤增生所需营养的来源,使肿瘤细胞增生减缓以 至凋亡;同时也消除了肿瘤转移所需的通道。而抗血管形成治疗目前尚 处于实验研究价段。基于目前的研究现状,我们设计并进行了如下的实 验与临床研究。 一、对乳腺癌手术患者全麻后先于髂前上嵴及胸骨穿刺吸取骨髓 5ml,巢式RT-PCR检测骨髓内CK19 mRNA,来判断乳腺癌骨髓微转移 灶;CD34抗体标记乳腺癌原发灶内肿瘤微血管,于显微镜下计数肿瘤 MVD;RT-PCR检测原发灶内VEGF、MMP-2 mRNA,Western blot法检 测其蛋白表达量;tunel法检测原发灶的凋亡,免疫组化检测ER、PR、 cer-B-2;流式细胞仪检测Bcl-2、Fas、SPF;同时记录肿瘤的大小、腋淋 巴结转移状况。结果:骨髓微转移灶的发生率为54.86%,与腋淋巴结转 移状况无关;肿瘤MVD与肿瘤腋淋巴转移状况、骨髓微转移灶有关,与 乳腺癌骨转移相关囚素的实验与临床仙穴 摘要 肿瘤大小无关;与乳腺纤维瘤相比,乳腺癌VEGF、MMP上转录水平蛋 白表达水平均显著升高:乳腺癌原发灶的凋亡与BC12的下调、FCS的上 升有关;同时肿瘤的高凋亡率常伴有高增生活性;经Cox model多因素 0 回归分析发现肿瘤MVD是唯一对骨髓微转移灶有预示价值的指标。因此 我们认为,RTPCR是检测乳腺癌骨髓微转移灶可靠的方法,而骨髓微转 移灶的形成与原发灶的MVD相关并伴有明显升高的肿瘤血管形成刺激 因子,因此抗血管形成治疗应该是乳腺癌骨转移有针对性的治疗。 二、鉴于目前尚无一种成熟的抗肿瘤血管形成的药物,因此我们选 择二种有特色的药物进行体外抗血管形成治疗的研究。在体外我们采用 内皮细胞增殖模型、内皮细胞迁移模型、内皮细胞凋亡模型及CAM血管 形成模型,观测了PAA、HCPT抑制血管形成的效果;流式细胞仪检测 了内皮细胞在药物作用后k上表达的变化。我们发现,这二种抗血管形 成药物均能明显抑制内皮细胞增生、迁移、CAM血管形成;通过下调内 皮细胞BCI上的表达来诱导内皮细胞的凋亡。因此我们认为PAA、HCPT !是较有效的抗血管形成药物,其作用点在于血管内皮细胞,作用机制为 下调内皮细胞BC12来诱导内皮细胞凋亡。 三。为研究PA A、**PT体内抗肿瘤血管形成的作用,我们采用 MDA.MB《3 细胞经裸鼠左乙室注射建立乳腺癌骨转移模型;采用 MDA-MB斗35细胞经裸鼠原位接种建成乳腺癌肺转移模型;对骨转移模 型,我们待骨转移形成后,开始用PAA、HCPT进行抑制骨转移的治疗 性研究;对肺转移模型,我们在肺转移尚未形成时开始用PAA,观察PAA 预防肺转移形成的效果。结果:PAA、HCPT均能显著地抑制乳腺癌的骨 转移,骨转移灶的 MVD显著下降,RTPCR、Western blot检测发现治疗 组 VEGF、M硼二明显下降,Armexin V与 PI双标记经流式细胞仪检测 11 午 乳腺癌骨转移相关因素的实验与临床研究 摘要 发现骨转移灶出现明显的早期凋亡、骨转移灶肿瘤细胞BC12明显下调; PAA早期应用能明显减少实验鼠肺转移灶数量,其原发灶MVD也同时 下降。我们认为,PAA、HCPT是有效的治疗乳腺癌骨转移的药物,早期 . 应用能预防乳腺癌肺转移,其作用机制在于抑制了肿瘤的MVD。因此抗 肿瘤血管形成是治疗及预防乳腺癌远处转移的一种有效方法。 四、为了能动态观察乳腺癌骨转移及肺转移的形成过程及其伴随的 肿瘤血管形成过程,能在单细胞水平观察抗血管形成药物的疗效及机制, 我们通过转基因的方法将 GFP基因转入乳腺癌细胞 MDA-m《3,克隆 出能稳定传代、荧光较强的转基因细胞并将该细胞接种于裸鼠体内,在 荧光显微镜下进行了观测;并通过流式细胞仪检测转基因前后肿瘤细胞 的增生活性及凋亡相关蛋白的表达。结果显示,GFP转入肿瘤细胞后不 影晌其增生活性及相关凋亡蛋白的表达;在荧光


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