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《苏州大学》 2001年
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人胶质瘤细胞转染p16基因后生物学特性的观察

高宜录  
【摘要】: 目前认为癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发病的分子机制 之一,迄今为止,已发现100余种癌基因,但是抑癌基因为数较少,大多 数抑癌基因(如Rb、p53、p16等)都是参与细胞周期的调控、维持细 胞遗传稳定性和细胞正常增殖的重要基因,而且许多癌基因如 cyclinD1、BcL2、c-myc、MDM2等以及病毒蛋白Sv40大T抗原等都是 通过结合抑癌基因并进而干扰细胞周期的正常进展。进一步显示抑癌 基因在肿瘤的发病机制中占有更为重要的地位。已有报道与胶质瘤发 生发展相关的抑癌基因有Rb、p53、p16、PTEN等。在与胶质瘤相关 的抑癌基因中,p16基因则有相当高的突变率,平均为85%,且以纯 合缺失为主。体内、体外研究证实恢复p16基因缺失的肿瘤细胞的p16 基因表达有明显的抑瘤作用,提示p16基因替代疗法有着潜在的应用 前景。但对于p16基因转染后是通过何种机制抑制肿瘤细胞生长的尚 未完全明了。目前认为肿瘤的发生是多基因的累积异常而致,对于转 染p16基因有明显抑制生长效应的肿瘤细胞,是否还有其它抑癌基因 表达异常?转染p16基因后,其它的抑癌基因表达是否会发生变化? 阐明这些问题无论对p16基因替代治疗还是对肿瘤发病机制的研究都 有着重要的意义。 胶质瘤多数是从一个分化成熟的细胞突变成未分化细胞,这种“返 祖”现象发生的根本原因是癌基因激活和/或抑癌基因失活。目前实 验已经证实癌细胞在诱导分化剂如RA、HMBA和SB等作用下可向正常 细胞转化,其机制之一是调节癌基因和/或抑癌基因的表达而实现的。 那么,在恢复肿瘤细胞缺失的抑癌基因的基础上,再辅以诱导分化剂 是否可以得到更好的效果呢?地塞米松(Dex)是临床治疗胶质瘤的 常用药物,它可以明显减轻瘤周水肿,近期报道对人成神经细胞瘤有 人胶质笆幻臼转染一6基因后主物学特性的观察 中文摘要 生长抑制和诱导分化作用,它是否对胶质瘤细胞也有促分化作用尚无 相关报道。 抑癌基因替代疗法在实验研究上取得了明显效果,但放疗和化疗 作为肿瘤辅助治疗也有着不可替代的作用。目前对… 基因有放射增 敏作用看法一致,而对胶质瘤细胞转染P16基因后与化疗药物敏感性 的关系尚无定论。 本研究将口 基因转染巾 功能缺失的人胶质瘤细胞系SHG个4, 探讨:*)外源性… 基因对P16功能缺失的胶质瘤细胞增殖的影响。 Q)胶质瘤细胞转染P16基因后相关癌基因和抑癌基因表达变化。 Q)Dex对胶质瘤细胞有无诱导分化作用,恢复pl6基因功能,对诱导 分化剂的作用有无影响。Q)胶质瘤细胞转染口 基因后对常用化疗 药物敏感性的变化。 第一部分人厕瘤细胞转染P16基因后细胞增殖 及相踢因甜变化 为探讨外源性pl6基因对pl6基因缺失的胶质瘤细胞增殖的影响 及转染pl6基因后相关癌基因、抑癌基因表达的变化。用RT干CR和 免疫组化法证实人胶质瘤细胞系SHGA4有… 基因功能缺失。应用 分子克隆技术将人p16 CDNA克隆入哺乳动物基因表达载体pCDNA3的 Ballltll和 Xh。互位点之间,构建 p16基因表达载体 pCDNA3-pl6。月质 体介导法将其转染到 SHG叶4。经 G4筛选得到表达 PI6蛋白的阳性 克隆SHG-44-pl6细胞。阳性克隆经 PCR证实p16 CDNA己转入SHG-44 细胞,Western blot和免疫组化显示有 pl6蛋白表达。细胞生长曲 线显示SHG44下 16生长明显受到抑制,其抑制率达84.27%在软琼 脂上克隆形成能力下降约6倍。细胞周期分析表明处在Gl期细胞由 35.53%提高到61.35%。SHG-44-P16在裸鼠体内致瘤能力有所下降。 RT-PCR半定量分析SHG-44细胞转染P16 基因前后的皿、CDK4、P53 和PTEN基因表达量的变化,SHG叶4细胞转染P 16基因后CDK4表达量 下降,而p53表达量升高,Rb、PTEN表达无明显变化。野生型p16基 因转入P16基因功能缺失的肿瘤细胞,能恢复其抑制肿瘤细胞生长的 11 V 人胶质旧细胞转染p16某冈厄生物学特性的观紊 中文摘要 功能。这种抑制功能可能是通过P16蛋白下调CDK4表达、上调P53 表达而实现的。P53可能与P16起着协同作用。P16基因替代疗法在 胶质瘤治疗上有着潜在的应用前景。 第H部分人胶质瘤细胞转染P16基因 对诱导分化作用影响 为研究恢复扯 抑癌基因表达后,再加以诱导分化剂能否得到更 好的分化效果和 Dex对
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