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《苏州大学》 2003年
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CD40配基化的肿瘤特异性树突状细胞的免疫治疗作用及其相关机制研究

古涛  
【摘要】: 树突状细胞(dendritic cells,DCs)是已知体内功能最强的专职性抗原递呈细胞(antigen presenting cells,APC),DCs能有效摄取、加工及递呈抗原,并能刺激未致敏T细胞的增殖和活化,是启动、调控并维持特异性免疫应答的中心环节。制备肿瘤特异性DCs疫苗免疫肿瘤患者,可有效地激发特异性的、持久的肿瘤免疫应答。这已成为目前肿瘤免疫治疗一个热点,并在临床试验中取得一些令人振奋的结果。然而,DCs临床应用仍有诸多关键问题亟待解决:DCs体外诱导的最佳途径及成熟调控;DCs疫苗接种的数量、次数及免疫途径;DCs疫苗体内的免疫原性和迁移能力;有效佐剂的配合使用和毒副作用的评价及解决方案等。 本研究首先评价了独特型免疫球蛋白负载的DCs(idiotype immunoglobulin pulsedDCs,Id-DC)疫苗和凋亡肿瘤细胞负载的DCs(apoptotic tumor cells pulsed DCs,AP-DC)疫苗的主动免疫治疗作用,继而着重研究CD40配基化的DCs激发肿瘤特异性免疫应答的机制,率先提出负性共刺激分子PD-L1和PD-L2的适度表达对于激发和维持肿瘤特异性免疫应答有着至关重要的作用,并对相关信号转导机制进行探讨。 第一部分 独特型免疫球蛋白负载的树突状细胞在B细胞淋巴瘤免疫治疗中的作用 目的:评价Id-DC疫苗在B细胞淋巴瘤荷瘤小鼠中的主动免疫治疗作用。 方法:利用细胞融合技术制备并筛选获得分泌Id的阳性克隆;体内诱生腹水和体外无血清培养法制备Id,优球蛋白沉淀法结合凝胶Suphecray-200过滤纯化Id;对Id-KLH络和物负载小鼠骨髓前体细胞来源的DCs,分别采用mCD40L-CHO细胞、TNF-α、LPS或单纯培养基刺激48h,制备四种Id-DC疫苗。体外采用~3H-TdR掺入试验和~(51)Cr释放试验测定DCs体外刺激T细胞增殖和CTL细胞杀伤毒效应。同时 C D40配基化的肿瘤特异性树突状细胞的免疫治疗作用及其相关机制研究 中文提要 应用四种Id一DC疫苗开展SB4和SBS荷瘤小鼠的主动免疫治疗,观察肿瘤生长情况 及小鼠生存期;并检测血清抗Id抗体的分泌。 结果:获得2株稳定分泌Id的Baib/c小鼠B细胞淋巴瘤细胞SB4和SBS;四种成熟 的ld一DC疫苗,均可以抑制肿瘤生长,延长生存期,从总体上评价CD40配基化的 Id一DC疫苗疗效最佳护0.05),但均未有肿瘤完全缓解(compl改e remission,cR)的 荷瘤小鼠。Id一DC联合Id一 KLH治疗可以激发更强的体液免疫应答,但不同Id一DC疫 苗组之间结果无显著性差异(P认05)。 结论:CD4O配基化的Id一DC疫苗可以有效地延长荷瘤小鼠的生存期、抑制肿瘤生长, 但针对单一Id位点激发不能诱导有效抗肿瘤免疫应答,整体疗效不佳,未有CR的 荷瘤小鼠。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R55

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【引证文献】
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