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《苏州大学》 2004年
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肿瘤特异性DCs体外诱导调节因素及其生物学功能研究

朱一蓓  
【摘要】:树突状细胞(dendritic cells,DCs)是机体内最重要的、功能最强的一群专职性抗原提呈细胞(APC),能有效摄取、加工及提呈抗原,刺激初始型T细胞(naive T cell)的增殖和活化,是启动、调控并维持免疫应答的中心环节。近年来,DCs在肿瘤免疫、移植免疫和抗感染免疫等方面日益受到人们的重视。DCs的分化成熟经历了一系列复杂而精细的过程,进一步探讨调节DCs分化、成熟和功能的生物因子、影响因素及其机制,将有助于以DCs为佐剂的生物治疗的开展。 本研究首先分析了人外周血单核细胞来源的DCs(MDDC)分化成熟过程中,共刺激分子、趋化因子受体的表达及其相互作用,比较CD40和TNF-α两条信号途径对MDDC分化成熟及功能的影响,并探讨IL-2及其受体在DCs活化和功能介导中的作用;继而以CD40和TNF-α信号激发的DCs联合细胞因子体外激发、扩增肿瘤特异性CTL,探讨共刺激信号对肿瘤特异性CTL生物学功能的影响及其机制,评价肿瘤特异性CTL体外趋化和杀伤肿瘤细胞的能力:最后研究肿瘤患者外周血单核细胞来源的DCs的体外诱导及其功能,分析IL-10对DCs分化和功能介导的影响及其机制,以此为恶性肿瘤的免疫治疗提供实验和理论依据。 第一部分 共刺激分子和趋化因子受体在树突状细胞中的表达及其相关生物学效应 目的:比较分析在TNF-α和CD40两种信号途径下,相关共刺激分子和趋化因子受体在人外周血单核细胞来源的DCs分化成熟过程中的表达,探讨共刺激信号和IL-2在肿瘤抗原特异性DCs生物学行为中的作用及其机制。 方法:采用透射电镜观察DCs超微结构:免疫荧光标记检测DCs分化发育过程中共刺激分子和趋化因子受体的表达:RT-PCR和Realtime-PCR检测PD-L1、PD-L2、4-1BB 肿瘤特异性DCs体外诱导调节因素及其生物学功能研究 中文提要 和4一IBBL n1RNA的转录;ELISA检测IL一2、IL一12、IL一10的分泌水平;肠朋swell 实验评价DCs对T细胞的趋化能力;Westem一blotting检测IL一2受体丫链的表达。 结果:在CD4OmAb(5Cll)和TNF一a刺激成熟的人MDDC中,CD40、CD80、CD86、 HLA一DR、GL50、PD一LI和PD一LZ等随着DCs成熟均逐渐上调表达,4一IBB和4一IBBL 在抗原负载的 DCs上呈现共表达;CD40mAb激发的DCs中CD25和CD83的表达 明显高于TNF一a组且高表达PD一LZ、中度表达PD一Ll(p0.05);CD40mAb激发的 DCs分泌IL一2和IL一12的量明显高于TNF一a组(P0.05):CD40mAb诱导的Dcs适 度表达CXCR4和CCR7,对T细胞的趋化能力明显高于TNF一a组护0.05);DCs表 达功能性几一2助链,IL一2能促进DCs增殖和分泌IFN一Y。 结论:共刺激分子和趋化因子受体在人MDDC的分化、成熟和功能介导中起着重要 的调节作用,CD40信号对人MDDC分化成熟起到至关重要的作用,DCs表达功能 性IL一ZRY链,IL一2及其受体在DCs活化和功能介导中有重要意义。DCs通过 4一IBB/4一IBBL共表达的形式可建立激发DCs和功能介导的新途径。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R73-3

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【参考文献】
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