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《苏州大学》 2004年
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内皮抑素基因联合持续低剂量阿霉素治疗胰腺癌的实验研究

张子祥  
【摘要】:目的:利用鼠源性内皮抑素mEndostatin基因的增殖缺陷型腺病毒,探讨内皮抑素基因治疗胰腺癌的可行性;并进一步观测其与持续低剂量阿霉素联合治疗胰腺癌的疗效。方法:先构建腺病毒载体pCA-mEndo,与腺病毒pBGH-3在293细胞内同源重组构建增殖缺陷型腺病毒Ad-mEndo;腺病毒Ad-mEndo在体外分别感染胰腺癌细胞株BxPC-3、AsPC-1,观测其体外转染及内皮抑素表达情况;并通过鸡胚绒毛尿囊膜实验进一步观测表达的内皮抑素蛋白抑制血管形成的活性。在裸鼠胰腺癌皮下模型中,分别于肿瘤内注射10~9pfu Ad-mEndo、Ad-GFP及NS,每周1次,共4次;腹腔内注射低剂量阿霉素1.2mg/kg,每周2次,共8次,并与腺病毒Ad-mEndo联合应用,观测抑瘤效果及毒副作用。在裸鼠胰腺癌原位模型中,分别腹腔内注射NS、腺病毒Ad-mEndo、阿霉素及腺病毒Ad-mEndo与阿霉素联合应用;腹腔注射2×10~9腺病毒Ad-mEndo,每周1次,共4次,腹腔注射阿霉素1.2mg/kg,每周2次,共8次,观测抑瘤效果。免疫组化检测肿瘤组织、肝脏及胰腺等组织内皮抑素的表达情况、肿瘤组织微血管密度。结果:构建的腺病毒载体pCA-mEndo经酶切鉴定正确,增殖缺陷型腺病毒Ad-mEndo经扩增、纯化,产生腺病毒滴度高达6.3×10~(10)pfu/ml。腺病毒Ad-mEndo能高效感染人胰腺癌细胞株BxPC-3、AsPC-1,感染的两株胰腺癌细胞株均表达mEndostatin mRNA及其蛋白,表达的mEndostatin蛋白能抑制鸡胚尿囊膜中小血管的形成。在皮下模型实验中,Ad-mEndo治疗组肿瘤体积明显小于对照组(Ad-GFP及NS)(p<0.01,p<0.05);持续低剂量阿霉素治疗组肿瘤体积明显小于生理盐水组(p<0.01);联合治疗组肿瘤体积明显小于单独应用Ad-mEndo组或低剂量阿霉素组(p<0.01);联合治疗组的抑瘤率为81.4%,明显高于内皮抑素组(46.1%)及低剂量阿霉素组(36.7%):Ad-mEndo组及低剂量阿霉素组肿瘤组织微血管密度(MVD)均明显低于生理盐水组(p<0.01,p<0.05),而联合治疗组肿瘤组织MVD明显低于单独应用Ad-mEndo组(p<0.05)或低剂量阿霉素组(p<0.01)。在胰腺癌原位模型实验中,腺病 内皮抑素基因联合持续低剂量阿霉素治疗胰腺癌的实验研究中文提要 毒Ad一mEndo治疗组及低剂量阿霉素化疗组肿瘤体积均明显小于生理盐水组 (p0.01,p0 .05);联合治疗组肿瘤体积明显小于单独应用Ad-mEndo组或低剂量阿霉 素组(P0.01);联合治疗组的抑瘤率为92.7%,明显高于内皮抑素组(60.1%)及低 剂量阿霉素组(57.5%);联合治疗组肿瘤细胞的凋亡率明显高于对照组、Ad一mEnd。 组及低剂量阿霉素组(P0.01)。结论:以腺病毒为载体介导内皮抑素基因治疗可以 有效抑制肿瘤血管的形成,从而抑制裸鼠胰腺癌的生长,与持续低剂量阿霉素联合应 用可明显增强抗胰腺肿瘤生长的疗效,为今后胰腺癌的治疗探索一种新的治疗途径。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R735.9

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