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融合蛋白rh-TNT-IL-2临床前药代动力学的研究

张友九  
【摘要】: 目的:研究创新药rhTNT-IL-2融合蛋白临床前药代动力学,为药物进行临床前药理学和毒理学研究,以及为临床合理用药的安全性和有效性研究提供依据。 方法:(1)采用同位素标记示踪法结合三氯醋酸(TCA)沉淀法和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)技术研究~(125)I-rhTNT-IL-2的药代动力学。(2)用氯胺-T(Ch-T)法对rhTNT-IL-2融合蛋白进行~(125)I标记,标记物的放射化学纯度测定采用纸色谱法和高效液相色谱法。TCA沉淀法用于分离rhTNT-IL-2融合蛋白和它的代谢物。(3)同位素示踪法测量三种不同剂量的rhTNT-IL-2在大鼠和猕猴体内的血药浓度随时间的变化。大鼠注射剂量分别为2500μg·kg~(-1)、250μg·kg~(-1)和125μg·kg~(-1),猕猴的注射剂量分别为1250μg·kg~(-1)、125μg·kg~(-1)和63μg·kg~(-1)。用DAS1.0软件拟合大鼠和猕猴的药物代谢数学模型,并计算它们的药代动力学参数。(4)~(125)I-rhTNT-IL-2在大鼠体内的分布采用放射性示踪法,而~(125)I-rhTNT-IL-2在猕猴体内的分布采用SPECT显像和感兴趣区(ROI)分析技术,半定量测量。(5)收集大鼠和猕猴不同时间段排出的尿和粪,测量它们的放射性,计算不同时间内累积排出百分数。 结果:(1)~(125)I-rhTNT-IL-2标记物的放射化学纯度大于95%,Ch-T法标记~(125)I对rhTNT-IL-2的物理化学性质和生物活性影响不大。(2)测量方法的精密度在0.8%~18.5%范围,准确度在81.6%~108.4%范围,各批试验的TCA沉淀前后的标准曲线呈线性(r0.996),标准曲线的浓度覆盖了样品测量的范围,~(125)I-rhTNT-IL-2的TCA沉淀率基本都大于90%,而TCA沉淀对~(125)I-非特异性吸附仅为5.3%。放射性标记示踪法结合TCA沉淀法开展rhTNT-IL-2药代动力学研究,方法是可行的。(3)三种不同剂量的~(125)I-rhTNT-IL-2单次静脉注射后在大鼠和猕猴体内的动力学过程都符合三室模型,在大鼠体内的T_(1/2)α、T_(1/2)β和T_(1/2)γ分别为1.77h~3.03 h、24.58h~28.88 h和82.17h~114.09 h,在猕猴体内的T_(1/2)α、T_(1/2)β和T_(1/2)γ分别为1.87h~3.33h、9.82h~ 17.38h和37.84h~68.38h。血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和注射剂量有明显的线性关系(r=0.999)。血浆中药物以原形药存在为主。(4)代谢初期,~(125)I-rhTNT-IL-2主要分布在猕猴的肝、脾和肾等脏器,给药48h后,除甲状腺和膀胱(含尿)内放射性水平稍高外,其余脏器分布均较少。~(125)I-rhTNT-IL-2


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