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《苏州大学》 2007年
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柔红霉素在白血病患儿体内的药代动力学及其与疗效和毒副反应的相关性研究

孙伊娜  
【摘要】: 目的:监测柔红霉素(DNR)治疗儿童急性白血病时血浆药物浓度,研究其在急性白血病患儿体内的药代动力学,探讨柔红霉素药代动力学与化疗疗效和毒副反应的相关性。 方法:(1)采用反相高效液相色谱(HPLC)荧光检测法测定血浆中DNR浓度。(2)测定20例急性白血病患儿静脉滴注DNR后15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时内不同时点DNR血药浓度,研究其在急性白血病患儿体内的药代动力学。(3)在化疗不同阶段监测骨髓象、外周血白细胞、心电图、心肌酶谱、心肌钙蛋白、肝肾功能等指标。(4)分析DNR药代动力学与性别、年龄、体重、疾病、化疗疗效和毒副反应的关系。 结果:(1)反相高效液相色谱(HPLC)荧光检测法测定DNR血药浓度时,血浆成分对DNR测定没有干扰。浓度在5~1500ng/ml范围内线性关系良好。最低检测限:1ng/ml。回收率:96.31~105.40%;日内变异:1.36~3.24% ;日间变异:1.53~4.32%。(2)DNR在急性白血病患儿体内的药代动力学:1)20例患儿静脉滴注DNR后,血药浓度迅速上升,1~3小时血药浓度达高峰,平均血浆峰值时间(Tmax)为1.45小时。静脉滴注2小时结束后又迅速降至一低水平。2)DNR在血中以二房室模型衰减,分布相半衰期(t1/2α):0.59±0.41h,消除相半衰期(t1/2β):37.97±28.77h,清除率(CL):72.28±37.91 L/h/m2,曲线下面积(AUC):379.10±249.78 ug/L·h,峰值时间(Tmax):1.45±0.72h,峰浓度(Cmax):73.40±33.57 ug/L。3)DNR药代动力学在白血病患儿体内个体间差异非常大,CL差异达9倍,AUC达8倍,Cmax达5倍。(3)药代动力学与性别、年龄、体重的关系:1)CL:男性57.99 L/h/m2 ,女性93.71 L/h/m2,男性较女性低(P﹤0.05),Tmax:男性1.2 h,女性1.8 h,男性较女性快(P=0.065)。2)体重与Tmax明显相关(r= 0.447,P﹤0.05)。年龄与Tmax轻度相关(r =-0.421, P=0.064)、年龄与Cmax轻度相关(r=0.403,P=0.078)。(4)AUC在有心脏毒性组较正常组明显高,有显著差异(P﹤0.05)。(5)静脉滴注DNR后4小时、6小时的血药浓度与AUC的直线相关性最强,相关系数分别为0.953(P﹤0.05)、0.976(P﹤0.05)。 结论:(1)HPLC法测定DNR血浆药物浓度专属性强,灵敏度高,准确性好,可用于DNR等化疗药物浓度监测。(2)DNR在儿童体内的药代动力学个体差异很大。提示治疗效应也存在极大个体差异,需要药物监测。(3)男性对DNR的生物利用度高,代谢清除慢,提示男性可能更易出现毒副反应,可适当减少用量。随着年龄和体重的增长,药物的生物利用度增高。提示大年龄组可能更易出现毒副反应,可适当减少用量。(4)AUC与用药后的心脏毒性相关,提示高AUC的患儿应适当减少用量,尽早使用心脏保护剂。(5)平均1.45小时达血浆峰浓度,4小时、6小时的血药浓度与AUC的直线相关性最强。可考虑以此三点作为监测时间点。
【学位授予单位】:苏州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R733.7

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