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阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效及其耐药定量检测方法的建立

邵幼林  
【摘要】: 第一部分阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效和耐药率 目的研究阿德福韦酯(ADV)单药治疗初治和拉米夫定(LAM)耐药慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效和耐药率。 方法59例CHB患者按ADV治疗时机分2组:A组为ADV初治患者20例,B组为LAM耐药患者39例。所有患者口服ADV10 mg/次,每日1次。治程中监测患者肝肾功能、HBV血清标记物、HBV DNA载量。在病毒学突破或不充分应答时提取患者血清HBV DNA采用直接测序法进行耐药变异分析。 结果1) HBV DNA载量基线、12周、24周、48周、96周A组分别为(6.41±1.25) log10IU/mL、(4.06±1.44)log10IU/mL、(3.50±1.59)log10IU/mL、(3.42±1.99) log10IU/mL、(2.48±1.03)log10IU/mL;B组为(6.23±0.97)log10IU/mL、(4.06±1.53)log10IU/mL、(3.56±1.04) log10IU/mL、(3.62±1.64)log10IU/mL、(2.92±1.41)log10IU/mL;2) HBV DNA转阴率12周、24周、48周、96周A组分别为10.0%、30.0%、50.0%、53.8%,B组分别为15.4%、23.1%、28.9%、42.1%,两组间相比无统计学差异(P=0.3885);3) ALT复常率12周、24周、48周、96周A组分别为61.66%、72.22%、83.33%、83.33%,B组分别63.63%、69.70%、68.75%、70.00%;4) A组未发现ADV耐药变异;B组患者共有5例(12.82%)发生耐药,24周、48周、72周和96周ADV基因型耐药率分别为2.56%、7.69%、10.26%、12.82%;5)两组患者HBeAg消失、血清转换无显著性差异;6)疗程中1例患者出现中度脱发,继续使用6月后脱发情况好转,未见其他不良反应。 结论ADV单药治疗初治和LAM耐药患者均有较好病毒学和生化应答,且两组无统计学差异;LAM耐药患者较初治患者ADV耐药率高。 第二部分阿德福韦酯耐药HBV毒株定量检测方法的建立及其应用 目的建立定量检测阿德福韦酯(ADV)耐药HBV毒株含量的方法并用于临床分析。 方法T-A克隆制备HBV定量、HBV rtA181和rtN236变异定量检测参比品,根据ADV耐药HBV rtA181和rtN236变异特征设计特异引物和Taqman(FAM-TAMRA)探针,通过适时荧光定量PCR方法检测变异株的含量。同时对32例ADV治疗过程中出现病毒学突破、病毒学反弹、不充分应答或部分应答患者血清通过ADV耐药HBV毒株定量检测和直接测序进行比较。 结果1)准确性、特异性检测显示本试剂(rtA181试剂、rtN236试剂)对变异株质粒符合率100%;对野生株质粒符合率100%;2)灵敏度检测显示变异株和野生株质粒按1:1000混合时,a/b(HBV DNA定量值与rtA181变异株定量值之比)或a/c(HBV DNA定量值与rtN236变异株定量值之比)小于1000;未服用过ADV药物的临床病人血清的a/b或a/c大于5000;3)根据结果判定标准32例临床病例rtA181位点完全变异株或变异株占10%以上、变异株占10%以下、完全野生株或变异株含量低于检出极限分别为6例、14例和12例;rtN236位点完全变异株或变异株占10%以上、变异株占10%以下、完全野生株或变异株含量低于检出极限分别为1例、7例和24例。4)直接序列分析发现6例患者血清HBV存在rtA181变异,其中1例存在rtA181和rtN236双变异,其他26例未发现ADV耐药相关变异。 结论本部分建立的方法能定量检测ADV耐药HBV毒株含量,具有极好的准确性、特异性和敏感性,使用该方法可以更早发现ADV耐药变异。


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