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《东南大学》 2018年
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吖啶类及铂—吖啶类抗肿瘤药物的合成及生物活性研究

周倩  
【摘要】:癌症是一种致命的疾病,为了了解肿瘤生物学和开发潜在的抗癌药物,人们做出了巨大的努力。在目前的癌症治疗方案中,化疗是最成熟有效的方法之一。DNA被认为是抗肿瘤药物的主要靶点之一。许多化合物通过与DNA结合显示出它们的抗癌活性,它们的有效性取决于与DNA的结合模式和结合强度。抗癌药物与DNA之间的相互作用可导致癌细胞DNA损伤并阻断细胞分裂,从而导致细胞死亡。由于癌细胞具有高水平的拓扑异构酶活性,并对靶向DNA的药物表现出显著的敏感性,因此大量的特异性靶向DNA且与DNA和DNA拓扑异构酶之间有相互作用的抗肿瘤药物被设计并合成。DNA识别是抗肿瘤作用的关键阶段,对于蒽环类、蒽醌类、吖啶类等药物的临床疗效,插入结合是识别这些生物分子的一种相互作用。因此,新的DNA插入剂的开发被认为是一种实用的开发新的抗肿瘤药物的方法,并且已经对大量分子进行了插入性质的评价。吖啶衍生物可以与双链DNA相互作用。吖啶类似物具有基于DNA结合和DNA拓扑异构酶抑制的抗癌活性。然而,由于副作用、耐药性和低生物利用度等原因,仅有少数化合物进入临床使用,其作用机制尚不完全清楚。开发新型吖啶类衍生物是有效的癌症治疗所必需的。本论文设计并合成了三个系列的吖啶类衍生物,并对它们的药理活性和作用机理进行了初步评价。大多数化合物在细胞存活率分析测定中能有效抑制癌细胞生长,如化合物1、2、3、10、15和22,尤其是细胞毒性数值达到纳摩尔级的铂-吖啶杂化试剂22。用光谱学方法检测了它们的DNA结合模式和DNA亲和力。化学修饰是DNA亲和力的关键,从而优化抗癌活性。化合物能以浓度依赖的方式诱导细胞凋亡。流式细胞术检测细胞周期的结果显示,3-硝基吖啶类衍生物将细胞周期阻滞在G0/G1期,1,3-二甲基-6-硝基吖啶类衍生物将细胞周期阻滞在G2/M期,PT-ACRAMTU类似物将细胞周期阻滞在G0/G1期。这三个系列的吖啶类衍生物对细胞周期有不同的影响,可能是由于它们与DNA之间的结合模式及亲和力不同。吖啶衍生物被认为是潜在的抗癌候选物,但由于其溶解性差,吖啶衍生物的应用受到了限制。为了解决这个问题,具有最强细胞毒性的化合物22被选择用脂质体进行包裹制备成纳米颗粒。对PT@NPs的粒径、形态、载药量(DLC)、包封率(EE)和稳定性等方面进行了表征。体外触发释放表明,铂-吖啶类药物的释放是可控的,在低pH(7)和高温(T_m=41℃)条件下,释放速率快。在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中,PT@NPs在药物输送系统(DDS)中具有重要作用。综上所述,本论文中合成了三个系列的吖啶类衍生物,它们具有良好的DNA结合亲和力、强效的细胞毒性,能诱导肿瘤细胞凋亡,且影响细胞周期分布。吖啶类化合物既是一类有效的抗肿瘤试剂,也是具有应用潜力的小分子工具。本论文的研究结果表明,寻找新的DNA靶向制剂是开发抗肿瘤药物的一种实用的方法。
【学位授予单位】:东南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R914;R96

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