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《东南大学》 2018年
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肺癌患者组织和血清miRNA的表达谱筛选及miR-486-5p的细胞学功能研究

田飞  
【摘要】:在全球范围内肺癌已是由癌症引发死亡最主要的因素。在中国,肺癌的发生率和死亡率均位居癌症中第一位。miRNA是一类小的内源性的非编码单链RNA分子,长度约为18-25个核苷酸,大量研究表明miRNA在包括肺癌在内的多种癌症中异常表达,miRNA的表征或许能为肺癌的发病机制、诊断和治疗的研究提供新的思路。高通量测序相较于传统检测方法,对miRNA的检测在通量和效率上拥有无可比拟的优势。本论文研究主要基于高通量测序技术对成套的肺癌组织和血清样本中miRNA表达谱进行检测分析并筛选了miR-486-5p进行细胞学功能研究。(1)肺癌成套组织样本miRNA表达谱筛选:利用高通量测序技术同时对成套的肺癌癌组织、癌旁组织和正常组织中miRNA进行表达谱筛选。在鳞癌和腺癌中分别发现了多种差异表达的miRNA,其中部分miRNA的表达水平从正常组织到癌旁组织再到癌组织中呈渐进性变化趋势。其中,鳞癌中有12种渐进性变化趋势的miRNA,腺癌中有3种。这些渐进性变化的miRNA表达水平在定量PCR实验中获得了证实,进一步分析发现差异表达miRNA的靶基因在非小细胞肺癌通路中呈现显著富集,该结果表明渐进性变化的miRNA可能在肺癌的发生和发展中发挥重要作用。(2)肺癌血清样本miRNA表达谱筛选:进一步对肺癌患者血清样本中miRNA表达谱进行了高通量筛选。通过与组织样本中差异表达的miRNA比较与分析发现,5种miRNA在肺癌患者组织和血清样本中具有相似的表达差异模式,可作为潜在的靶miRNA进行深入研究。定量PCR显示三种miRNA的表达水平被验证,其中miR-181b-5p和miR-21-5p在肺癌中显著上调,miR-486-5p显著下调。其对应靶基因的表达水平在组织样本中得到证实,而且调控通路分析发现这些靶基因在肺癌的发生发展过程中显著富集。该实验研究为肺癌的早期诊断提供了潜在的靶标miRNA分子。(3)miR-486-5p细胞学功能研究:论文结合前人研究进展,筛选了其中显著下调的miR-486-5p进行了大样本量的定量PCR检测,其差异表达情况在肺癌组织、血清和细胞样本中均得到了证实,而且TCGA数据也显示与正常对照相比miR-486-5p的表达水平在肺鳞癌和腺癌中显著降低。临床资料分析发现下调的miR-486-5p与较高的肿瘤分期和较大的肿瘤尺寸相关。靶基因预测与荧光素酶报告基因实验验证了PIK3R1是miR-486-5p的一个直接靶基因。miR-486-5p和PIK3R1的表达水平呈负相关,qPCR和western blot实验均证实了过表达miR-486-5p对PIK3R1的显著抑制作用。慢病毒转染实验发现过表达的miR-486-5p通过作用于PIK3R1有效地抑制了A549细胞的增殖和迁移,并且成功地诱导了细胞凋亡。从而推测miR-486-5p可能通过作用于PIK3R1充当肿瘤的抑制分子,在肺癌的进展中发挥关键作用,miR-486-5p作为潜在的靶标分子有望在肺癌治疗中发挥作用。本论文研究利用高通量测序技术对肺癌多样本中miRNA表达谱进行分析筛选,发现从正常组织到癌组织呈渐进性变化的miRNA,其中部分miRNA在血清中也存在相同的表达差异。miR-486-5p的细胞学功能研究结果表明其可能成为肺癌诊断和治疗的潜在靶点。
【学位授予单位】:东南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R734.2

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