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小分子化合物与DNA和碱基的相互作用及胶体金对其相互作用的影响

张仁云  
【摘要】:DNA与其小分子化合物和蛋白质的相互作用是生物化学和分子生物学中的重大研究课题。在医学研究和新药设计中,为了寻求符合要求的DNA靶向分子,必须详尽地了解DNA与靶向分子的相互作用。在对核酸的研究中,探讨化合物及相关药物分子与DNA的作用模式长期以来一直是各国科学家极感兴趣的课题之一,因为它能够对DNA的结构和功能、蛋白质和DNA的相互作用,抗癌药物的机理和研制等许多问题作出合理而有效的解释,为新型高效抗癌药物的设计提供指导性信息。 本论文首先利用荧光光谱法研究了阿斯匹林与单、双链DNA的相互作用,并对阿斯匹林与DNA碱基的相互作用进行了研究。荧光光谱研究结果表明,阿斯匹林与双链DNA间存在较强的相互作用,与单链DNA的作用较弱。 同时,在本工作中,我们通过研究DTIC与不同碱基相互作用的电化学行为,探讨了DTIC与单、双链DNA、DNA序列之间的相互作用,研究结果表明,DTIC与四种DNA碱基的相互作用强度是不同的,与嘌呤碱基的作用强度要大于同嘧啶碱基的作用强度,其作用强度顺序为AGCT。在此基础上,我们还研究纳米材料胶体金对小分子化合物识别DNA作用的影响,研究结果表明,金纳米粒子由于其特殊的表面效应和量子尺寸效应等提高了小分子化合物识别DNA的检测灵敏度。与此同时,我们的研究结果表明,DTIC与单、双链DNA的作用强度不同,与双链DNA的作用强度要远大于同单链DNA的作用强度,说明DTIC可以很好地识别单、双链DNA,这在临床上有着重要的意义;DTIC在与我们设计的四种DNA片断的相互作用中,表现出不同的作用强度,这一研究结果进一步表明DTIC对不同DNA碱基或序列特异性的相互作用。 在以上的研究基础上,我们进行一步通过电化学氧化方法将DTIC固定到玻碳电极表面,使之在电极表面形成单分子层,然后与碱基相互作用,用Fe(CN)6 3- 作为探针对其进行分析表征。研究结果显示,电极表面的DTIC与碱基相互作用将改变电极表面的界面特性,表明DTIC可以作为一种新的DNA碱基探针而灵敏地应用于相关的生物分子分析与检测中。 WP=5 为进一步揭示其分子识别机理和作用机制,我们探讨了DTIC对DNA分子单碱基错配的识别。在本工作中,我们采用金纳米粒子对寡核苷酸的修饰来提高其检测的灵敏度,并设计了三个DNA序列,其中一个在5’端带有一个疏基,通过Au-S将其修饰到金纳米粒子表面,另两条正配和单碱基错配的寡核苷酸链通过Chitosan的连接作用固定到玻碳电极表面,然后通过杂交使其结合成DNA双链。研究结果表明,DTIC作为分子探针可以很好地识别DNA链中存在的单碱基错配,并且金纳米粒子能够大幅度地提高单碱基错配的检测灵敏度。


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