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《南京理工大学》 2016年
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正电型β-环糊精的合成及其手性分离性能研究

周杰  
【摘要】:随着现代分离技术的发展,环糊精化学在手性分离领域正发挥着日益增长的作用。正电型环糊精其正电中心可以与酸性药物或氨基酸形成静电作用,与天然或中性环糊精相比,正电型环糊精展现了良好的水溶性及优异的手性识别性能。通过调节取代基的类型以及位置,选择性地化学修饰,可以获得结构确定的环糊精衍生物。本论文的研究内容是合成一系列单一异构的正电型β-环糊精(单、双或全取代),以构建静电作用和氢键作用来增强手性识别驱动力为理念,在环糊精的6-位引入单个或两个正电中心、正电侧基引入含氧基团构建氢键作用。以高效毛细管电泳或高效液相色谱为分析手段,考察了设计的正电型环糊精对酸性、氨基酸、中性甚至碱性外消旋体的手性拆分能力,通过优化分离条件、结合分子模拟,揭示了多重驱动力增强手性识别的机理。首先,设计并合成了八种6-位单取代烷铵基-β-环糊精氯化物。以6A-(2-羟乙铵基)-β-环糊精氯化物(HEtAMCD)为手性选择剂,成功地在毛细管电泳中对超过20多种酸性药物和丹磺酰氨基酸消旋体实现了基线分离。对多数外消旋体而言,HEtAMCD浓度为10 mM、pH 6.0的背景电解质为最佳分离条件,并且通过一维和二维(ROESY)核磁共振技术考察了 HEtAMCD与扁桃体酸对映体络合物的作用方式;针对六种代表性外消旋体的手性分离,在研究的手性拆分剂浓度范围内(1~20 mM),HEtAMCD、6A-(3-羟丙铵基)-β-环糊精氯化物(HPrAMCD)、6A-(4-羟丁铵基)-β-环糊精氯化物(HBuAMCD)和6A-(3-甲氧基丙铵基)-β-环糊精氯化物(MPrAMCD)的手性拆分性能最佳。通过实验结构计算得到了这四种环糊精与每种单一对映体络合物的稳定络合常数(K),理论选择性(αcplx)和理论最佳添加剂浓度(Copt)。其余四种环糊精由于水溶解性较差,手性拆分能力也有限。对比发现三个碳链和单一烷基取代的环糊精的手性分离能力最为优异,甲氧基和羟基在不同的烷基链中表现出不同的手性识别优势。其次,以盖布瑞尔反应为路径合成出6-位单取代、咪唑鎓基和铵基兼具的双正电型环糊精。合成路线中使用咪唑烷基取代的邻苯二甲酰亚胺为亲核试剂前驱体,通过调节胺基脱保护的顺序得到两种不同的亲核试剂,分别合成了 6A-[3-(铵基烷基)-1-咪唑鎓基]-β-环糊精氯化物和6A-咪唑基烷铵基-β-环糊精氯化物两个系列的正电型环糊精。以6A-[3-(4-铵基丁基)-1-咪唑鎓基]-β-环糊精氯化物为代表,探究了其不同浓度下对八种丹磺酰氨基酸和七种酸性药物的手性分离情况。在2.5 mM浓度下的所有消旋体即能实现基线分离,比单一正电荷的咪唑鎓基或铵基环糊精具有一定的手性分离优势。再次,创新地采用了点击反应制备出用于毛细管电泳流动相的6-位AC双取代正电型环糊精。区别于传统的"盖帽"法制备双取代环糊精,采用亲核性更强的均三甲基苯磺酰氯对6A-叠氮基-β-环糊精进行取代,由于空间位阻效应得到了 6-位AC双取代的环糊精前驱体。紧接着对均三甲基苯磺酰基进行亲核取代及对叠氮基点击反应,可以得到6-位AC双取代正电型环糊精。其中,6A-[4-(2-羟乙基)-1,2,3-三唑基]-6C-[3-(3-甲氧基丙基)-1-咪唑鎓基]-β-环糊精氯化物具有两个共轭功能团,5 mM时对丹磺酰氨基酸的展现出优异的手性拆分性能。6A-[4-(2-羟乙基)-1,2,3-三唑基]-6C-(3-甲氧基丙铵基)-β-环糊精氯化物能对酸性药物和丹磺酰氨基酸都能实现很好的分离,与MPrAMCD相比,三唑基的引入在一定程度上能改善环糊精对丹磺酰氨基酸的手性识别能力。最后,以3-氯-4-甲基苯异氰酸酯对6-位AC双取代正电型环糊精进行全取代,再通过点击反应共价键合至炔基化硅胶表面,获得了用于高效液相色谱的苯甲酰胺功能化环糊精手性固定相。在纯甲醇的流动相条件下,可以对除橙皮素和柚皮素外的7种黄烷酮类消旋体实现手性拆分,其中,对7-甲氧基黄烷酮的分离度超过了 8.0。进一步研究发现,流动相中甲醇与水的比例,可有效调节该固定相的手性拆分性能。添加不同pH缓冲液情况下,手性固定相对其它中性、酸性及碱性药物,都展现出一定的分离能力。尤其对酸性药物,通过构建正电型环糊精与负电性药物分子间的静电作用力,可有效地促进其手性分离。在正相的二元体系或者三元体系中,通过改变流动相中极性溶剂的比例,外消旋体的手性拆分可以被很好地调控。研究结果表明,苯甲酰胺功能化环糊精手性固定相其手性拆分能力主要由包络作用及其它作用力(如氢键、共轭、静电和偶极作用等)共同决定。因此,通过增强手性拆分剂的识别驱动力是提升其手性拆分性能的有效方法。
【学位授予单位】:南京理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:O636.12

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