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《南京工业大学》 2005年
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微生物转化法制备11α-羟基化坎利酮

茅燕勇  
【摘要】:11α-羟基化坎利酮是一种甾体化合物,目前主要用作合成一种新的对心血管具有保护作用的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮的医药中间体。醛固酮受体拮抗剂可有效阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用,而在治疗心血管疾病,降低心血管疾病的发生率和死亡率方面,选择性受体拮抗剂比非选择性的更有效。在由甾体化合物坎利酮半化学合成依普利酮的过程中,坎利酮经微生物转化11α-羟基化是首要步骤,也是最关键的步骤之一,因此,该步骤成为半化学合成依普利酮的首要攻克目标。 本论文对坎利酮经微生物转化11α-羟基化制备11α-羟基化坎利酮的工艺进行了系统的研究,主要包括坎利酮的微生物转化11α-羟基化及产物结构的表征、赭曲霉NG0216转化坎利酮11α-羟基化工艺优化、11α-羟基化坎利酮的分离纯化;并对固定化赭曲霉NG0216 细胞转化坎利酮11α-羟基化进行了初步研究。 在未优化条件下,通过研究发现赭曲霉NG0216 对坎利酮的转化率为57.8 %,优于葡枝根霉NG0305 和粉红单端孢霉NG0207;三株菌的转化产物相同,通过结构表征可确认转化产物为11α-羟基化坎利酮。 对赭曲霉NG0216 转化坎利酮11α-羟基化工艺优化后,得到的最佳培养基配方:葡萄糖为25 g/L,玉米浆为28 g/L,酵母膏为3 g/L,MgSO_4·7H_2O 为0.9 g/L,pH6.0。另外发现,坎利酮配成悬浮液并以超声波进行处理后添加以及在转化开始之前5 h 用低浓度的坎利酮(0.25 g/L 培养基)进行11α-羟基化酶的预诱导可显著提高坎利酮的11α-羟基化转化率;NG0216的最适培养温度和转化温度不同,分别为28 ℃和26 ℃;值得注意的是,转化时补加葡萄糖使之保持一定浓度是必需的。在优化的培养基和操作条件下分别在5 L 和50 L 搅拌式发酵罐中进行了坎利酮的微生物转化11α-羟基化的放大实验,转化的坎利酮量分别为20 g/(1 L 培养基)和15 g/(1 L 培养基)时,72 h 后转化率分别达到98.9 %和97.6 %,转化周期比摇瓶中减少24 h 左右。 对固定化赭曲霉NG0216 细胞转化坎利酮11α-羟基化进行了初步研究,结果
【学位授予单位】:南京工业大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:TQ463.2

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【引证文献】
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