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《南京邮电大学》 2019年
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介孔二氧化硅包封共轭聚合物荧光探针的制备及近红外第二窗口活体成像应用

占辰  
【摘要】:相比于传统的可见光(400-700 nm)以及近红外第一窗口(NIR-1,700-900 nm)的生物成像,近年来拓展的近红外第二窗口(NIR-Ⅱ,1000-1700 nm)的生物成像由于受到更小的吸收、散射以及自荧光现象的影响,因此具有更高的空间分辨率和更深的组织穿透深度。这些特点使得NIR-Ⅱ生物成像成为一种在疾病的诊断及指导治疗方面非常有前景的技术。目前,NIR-Ⅱ荧光剂可分为峰值发射材料和非峰值发射材料,峰值发射材料指的是发射峰位于NIR-Ⅱ区域的材料,而非峰值发射材料指的是发射峰顶峰并不位于NIR-Ⅱ区域,但在此区域存在高强度荧光拖尾的材料。共轭聚合物(Conjugated Polymer,CP)作为已开发的NIR-Ⅱ荧光剂中非常重要的一类,具有高荧光强度、长发光时间、结构多样性以及良好的光化学稳定性等一系列优点。但其固有的疏水特性,以及在水中荧光强度偏低等问题极大地限制了它的临床使用。本论文针对这些问题,设计合成了一种核/壳结构的介孔二氧化硅包覆共轭聚合物纳米粒子,并对它药物递送以及近红外第二窗口的活体荧光成像的能力进行了深入的研究。另外,本文还对具有NIR-Ⅱ发射尾部的共轭聚合物聚[2,6-(4,4-双-(2-乙基己基)-4H-环戊[2,1-b;3,4-bc]双噻吩)-交替-4,7-(2,1,3-苯并噻二唑)](PCPDTBT)的NIR-Ⅱ荧光性能进行了研究。本文的具体研究内容主要分为以下两个方面:(1)近红外二窗荧光成像/化疗一体化诊疗剂的制备及活体成像:一锅法合成了以二窗共轭聚合物PDFT为核,介孔二氧化硅壳(mSiO2)为中间层,聚乙二醇(PEG)链作为最外层的CP@m SiO2-PEG纳米粒子。高度接枝的PEG链不仅赋予了该纳米粒子良好的水溶性,还能够对实体瘤进行有效地被动靶向。所合成CP@mSiO2-PEG具有均匀的球形结构,表面分布着均匀的孔隙,且具有良好的单分散性。纳米粒子的平均粒径约在30~40 nm之间,通过改变聚合物的添加量能够适当调节纳米粒子的尺寸。在808nm激发下,CP@mSiO2-PEG水溶液的荧光光谱显示其发射峰位于1022 nm处。通过与DSPE-PEG包被方法比较,证明了硅烷化修饰能够提高纳米粒子在水溶液中的荧光发射强度。通过氮气吸附脱附实验测得,纳米粒子的BET比表面积为503.97 m2/g,BJH吸附平均孔径(4V/A)为2.49nm。通过体外药物负载及释放实验测试,可知该纳米粒子具有较高的药物负载率(10%),且能够实现pH响应释放。另外,通过MTT和共聚焦实验,从细胞层面证明了纳米粒子药物递送的能力。活体二窗荧光成像实验证明CP@mSiO2-PEG可实现对小鼠血管和肿瘤的高对比度荧光成像,可清晰呈现直径低至0.21 mm左右的血管,且肿瘤部位具有很高的信噪比(最高可达4.14±0.1),能够清楚将肿瘤组织与正常组织区分。(2)具有NIR-Ⅰ区域发射峰的共轭聚合物PCPDTBT有着很强的NIR-Ⅱ区域的荧光信号拖尾。为了研究它在NIR-Ⅱ区域的荧光性能,首先通过以上硅烷化修饰的方法合成了以聚合物PCPDTBT为核的CP@mSiO2-PEG纳米粒子。该纳米粒子与上个课题所制备的纳米粒子形貌差别不大,粒径也分布在30~40 nm之间。通过荧光光谱测定测得纳米粒子在近红外区域有两个发射峰,且在917 nm处的发射峰,荧光信号拖尾长达1400 nm。与同样具有NIR-Ⅱ区域荧光拖尾的NIR-Ⅰ染料ICG相比,以聚合物PCPDTBT为核的CP@mSiO2-PEG纳米粒子有着更好的NIR-Ⅱ发光性能和高达4.1%的荧光量子产率,以及更加优异的光稳定性。通过对纳米粒子在NIR-Ⅰ和NIR-Ⅱ区域肿瘤模型活体成像的比较,可知二窗成像显著优于一窗成像。二窗成像能够清晰的显示相当数量的血管脉络,还能够清晰显示肿瘤的轮廓及大小,且边界清晰,而在一窗成像中,肿瘤边缘模糊。这些实验都证明了该纳米粒子在近红外第二窗口成像的能力及优异性,意味着该纳米粒子是NIR-II荧光探针的有力替补,在指导手术切除、肿瘤的早期诊断及长时间的肿瘤监测方面有着广阔前景。
【学位授予单位】:南京邮电大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:O657.3;R318

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