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《南京邮电大学》 2018年
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可用于乏氧肿瘤光动力治疗的高效有机光敏剂的设计与制备

吕壮  
【摘要】:光动力治疗因其无创、可控和毒副作用小等优点引起了科研工作者的广泛关注,成为一种非常有应用前景的癌症治疗手段。光动力治疗需要光敏剂在特定波长光源的照射下发挥作用,因此光敏剂在光动力治疗中起着至关重要的作用,其性能决定了治疗效果。根据光敏剂经历的光化学过程的不同,可将光动力治疗分为I型和II型两种类型:I型光动力治疗对氧气的依赖较小;II型光动力治疗完全依赖氧气。并且目前绝大多数光敏剂是基于II型光化学过程。乏氧是所有肿瘤的共同特点,肿瘤内的氧气浓度远远低于正常组织,这极大地限制了II型光动力治疗过程的治疗效果。同时,肿瘤乏氧还会诱导癌细胞间基质和微环境改变,造成代谢异常和血管畸形,增加癌细胞的侵染能力,加剧癌细胞转移的风险。不仅如此,肿瘤乏氧微环境还会导致肿瘤对包括光动力治疗在内的各种疗法产生抗性,显著地影响治疗效果。因此,设计性能优异的光敏剂,实现肿瘤乏氧检测以及乏氧环境中的高效光动力治疗,对肿瘤的早期诊断和治疗具有重要意义。针对以上问题,本论文主要集中于设计、合成可在肿瘤乏氧环境下实现高效光动力治疗的光敏剂,论文研究内容包括以下几部分:1.用于肿瘤乏氧成像和光动力治疗的星状磷光铂(II)卟啉双功能光敏剂肿瘤乏氧检测对于肿瘤诊断和治疗都具有重要意义。在本部分研究工作中,我们设计、合成了一系列两亲性的星状磷光铂(II)卟啉光敏剂(Pt-1、Pt-2和Pt-3),同时实现了肿瘤乏氧检测和治疗的双重功能。该光敏剂的三维分子结构不仅有效抑制了因分子聚集导致的发光猝灭效应,而且保护光敏剂不受生物大分子的干扰。该光敏剂在溶液中有对氧气高灵敏的响应特性,且在光照下单线态氧产率达到0.92。我们利用光敏剂发光寿命长的优势,通过磷光寿命成像(phosphorescence lifetime imaging microscopy,PLIM)技术有效消除了背景荧光干扰,实现了肿瘤内乏氧检测和成像。最后,我们对Pt-3在细胞和活体肿瘤中的光动力治疗效果进行了详细研究。研究结果表明Pt-3具有优异的单线态氧敏化能力,可以实现乏氧成像和高效的光动力治疗,表现出良好效果,说明该光敏剂是一种很有应用潜力的双功能诊疗试剂。2.用于常氧/乏氧光动力治疗的环金属钌(II)配合物I型光敏剂为了发展适用于I型光化学过程的光敏剂,克服乏氧对光动力治疗的限制。在本部分研究工作中,我们设计、合成了一例香豆素功能化的环金属钌(II)配合物Ru2。与未经功能化的对比配合物Ru1相比,配合物Ru2具有较低的氧化电势和较强的可见光吸收。虽然Ru2的单线态氧量子产率较低,但是与Ru1和Ru(bpy)_3~(2+)相比,Ru2在溶液中具有更高的活性氧(~1O_2和羟基自由基)产生效率。细胞成像和流式细胞实验分别定性和定量的证明了Ru2能够在细胞内有效产生ROS。在常氧和乏氧细胞实验中,Ru2都可以有效的诱导细胞凋亡,表现出了比Ru1更好的光动力治疗效果。由于Ru2在乏氧条件下仍然保持优异的治疗效果,我们通过电子顺磁共振波谱观察到Ru2经光照能够产生强氧化性的羟基自由基,证明其属于I型光动力治疗光敏剂。进一步,我们利用Ru2实现了在活体肿瘤中的高效光动力治疗。研究结果表明,Ru2可以有效的克服肿瘤乏氧,发挥优异的光动力治疗效果。3.用于成像引导光动力治疗的多重靶向透明质酸-共轭聚合物杂化光敏剂构建具有高疗效和低毒副作用的优异光动力治疗体系,特别是针对肿瘤部位进行靶向治疗具有重要意义。在本部分研究工作中,我们设计、合成了一种基于水溶性透明质酸(hyaluronic acid,HA)杂化的共轭聚电解质纳米颗粒(HA-PFP-NPs),并用于靶向CD44过表达的癌细胞光动力治疗。我们通过制备含有卟啉单元的正电荷共轭聚电解质纳米粒子,与带负电的稳定剂和靶向剂HA通过非共价静电相互作用得到了水溶性HA-PFP-NPs纳米粒子。在一定浓度范围内的体外实验中,HA-PFP-NPs没有表现出明显的细胞暗毒性。通过细胞成像实验,我们观察到HA-PFP-NPs能够被CD44过表达A549细胞有效摄取,在相同实验条件下不被3T3细胞摄取,证明HA-PFP-NPs对CD44过表达癌细胞的靶向能力。在进一步的细胞器共定位实验中我们发现HA-PFP-NPs主要富集于癌细胞溶酶体中,细胞存活率实验和细胞成像实验证明了HA-PFP-NPs有选择性光动力杀伤效果。我们在活体成像实验中观察到HA-PFP-NPs通过尾静脉注射可以有效地富集至肿瘤部位,实现肿瘤中的光动力治疗效果。这种细胞器、癌细胞和肿瘤的多重靶向性质使HA-PFP-NPs可以有效避免对正常组织的光毒性,实现了在肿瘤中良好的光动力治疗效果。
【学位授予单位】:南京邮电大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R73-36;O439

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