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《南京邮电大学》 2018年
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近红外光响应纳米载体的设计、合成及其在生物医学领域的应用

赵惠  
【摘要】:随着现代生物医学的快速发展,纳米药物载体由于可以改善药物的水溶性,减小药物毒副作用以及实现药物缓释控制等优势,受到越来越多研究者的关注。然而由于很多肿瘤或者疾病都需要定时或者慢性的治疗方式,而大多数的聚合物纳米药物都不能按需将药物运输到病兆部位,因此很多研究工作致力于在纳米载体中加入一些对外界环境刺激具有响应性的功能基团,这种可控药物释放体系由于具有实时控制药物释放的能力,成为生物医药领域的重要研究方向之一。可控药物释放主要包括酸响应,酶响应,光响应,磁响应,热响应,还原响应,超声响应等多种方式,在所有这些响应类型中,光响应的药物释放体系受到很大关注,首先因为光响应的光源具有洁净,无创,高效等特征,其次光响应主要通过与物体之间的非物理性接触,可以实现时间和空间上的二维可控。然而,目前的大部分光响应基团都是紫外可见光激发,这就极大的限制了其在生物医学领域的应用,因为紫外可见光的组织穿透深度较低,其背景干扰较大,并且对正常组织也会造成一定的损伤。因此开发近红外光响应的纳米载体并将其用于光控治疗领域能在很大程度上改善以上缺陷,从而提高治疗效果。本论文旨在开发近红外光激发的有机纳米载体,并将其应用于活体治疗领域。论文的研究内容包括以下三个部分:1、双光子激发可降解的纳米聚集体的设计、合成及其光控药物释放在本章中,我们设计并合成了一种两亲性的共聚物纳米聚集体,这种纳米聚集体具有高效的双光子激发可降解的性质。将常用的光敏基团硝基苄基交替引入基于苯炔苯的聚合物主链中,然后在侧链通过酯化反应连接聚乙二醇得到两亲性结构,它在水中可以自组装成纳米聚集体,并且在800 nm双光子光激发条件下能够实现双光子激发的光降解。和单个分子相比,这些共聚物纳米聚集体具有更大的双光子吸收截面(4.55×10~7 GM),并且纳米聚集体的聚集状态使苯炔苯和硝基苄基之间能够更容易发生能量转移。由于较大的双光子吸收截面和有效的能量转移过程,这些纳米聚集体在近红外光激发条件下能够快速降解,并且释放被包覆的疏水性的药物,因此可以有效用于光响应纳米药物载体。我们还合成了主链不含硝基苄基的类似结构作为对比,在同样条件下用光照处理,结果表明它不能降解,因此说明纳米聚集体的解离主要由于硝基苄基的断裂造成的。2、近红外光响应纳米载体的制备及其光控siRNA释放与~1O_2产生在本章中,我们设计并合成了一种光诱导电荷可变的共轭聚电解质分子刷包覆上转换纳米粒子(UCNP@CCPEB)用于近红外光激发条件下siRNA的释放和单线态氧的产生。我们选择一种共轭聚电解质(CPE)作为纳米载体,它是由刚性的共轭主链和带电荷的柔性侧链组成的,具有很多独特的优势,例如它具有很强的光吸收能力,很好的光稳定性以及本身具有较好的水溶性,更重要的是,共轭聚电解质可以作为一种光敏剂产生单线态氧。由于阳离子共轭聚电解质(CCPE)侧链带许多正电荷可以负载核酸,因此CCPE可以将光敏剂分子和阳离子纳米载体集于一身。在此基础上,我们进一步引入分子刷型结构,因为这个结构的侧链阳离子数较多,具有很好的siRNA负载能力,同时侧链的阳离子还能够减少共轭主链的聚集,进一步增强其产生单线态氧的能力。然后通过季氨化作用将光敏基团硝基苄基引入到共轭聚电解质分子刷的侧链,在光照条件下,侧链能够由阳离子变为两性离子,从而实现siRNA的可控释放。为了实现近红外光激发,提升组织穿透深度和信噪比,毒性也更低,我们还引入了无机的上转换纳米粒子(UCNP),因为UCNP可以吸收近红外光发射紫外可见光,从而激发共轭聚电解质产生单线态氧,同时打断硝基苄基实现siRNA的释放。结果表明,合成的UCNP@CCPEB具有很好的稳定性和siRNA负载能力(1 mol UCNP@CCPEB负载至少32.5mol siRNA),并且,它在980 nm近红外光激发条件下能够产生单线态氧,并且能够释放出约80%的siRNA。3、近红外光响应纳米载体用于细胞与活体中的协同治疗在本章中,我们利用上一章中已经成功合成的光诱导电荷可变的阳离子共轭聚电解质分子刷包覆上转换纳米粒子(UCNP@CCPEB),将其用于细胞和活体层面的siRNA治疗,光动力治疗以及二者的协同治疗。细胞以及活体中的实验结果都表明负载siRNA的UCNP@CCPEB在近红外光辐照条件下能够实现siRNA的释放和单线态氧的产生,并且在二者协同治疗作用下和单一的治疗方式相比能够更加有效地抑制肺癌肿瘤(A549)的生长,进一步证明它是一个有效的纳米诊疗平台。4、近红外光响应纳米载体用于NO和~1O_2协同释放的光动力治疗在本章中,我们通过简单的方法合成了一种近红外光激发可同时释放NO和单线态氧的纳米载体。在上述共轭聚合物分子刷的侧链通过季氨化作用形成SNO引入NO供体,在紫外光辐照条件下能够有效释放NO,同时,共轭主链在光照条件下能够产生单线态氧,这样可以解决乏氧条件下由于氧气的消耗光动力治疗效果较差的问题,同时,为了实现近红外光激发,我们引入808 nm光激发的无机上转换纳米粒子(UCNP)。在近红外光激发条件下,这种有机/无机杂化纳米粒子能够有效释放NO和单线态氧,这就证明它有望作为纳米诊疗平台在乏氧区域实现更好的治疗效果。总之,在本论文中我们设计合成了一系列近红外光激发条件下可以实现较好治疗效果的有机纳米载体,并且进一步研究了该类材料在细胞及活体层面的治疗效果,获得了一些具有创新意义的研究成果,为有机/无机杂化纳米载体在生物医学领域的应用打下了坚实的基础。
【学位授予单位】:南京邮电大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:TB383.1;R943

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