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《南京邮电大学》 2019年
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刺激响应型有机光敏剂的设计、合成及其用于肿瘤成像与光动力治疗

黄天赐  
【摘要】:光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)是一种基于光敏剂(Photosensitizer)吸收光子能量后,通过产生可杀死病变组织细胞的活性氧物种(Reactive oxygen species,ROS),从而达到肿瘤治疗效果的手段。相比于手术切除、放射疗法和化学疗法等传统治疗方法,PDT具有时空选择性高、微创和入侵性低等优势,且不会因多次治疗导致剂量累积造成毒性,降低了复发风险。随着近几年光敏剂的快速发展,PDT被证明在皮肤癌、口腔癌、早期阻塞性肺癌以及头颈癌等疾病中具有显著治疗效果,且有十几种相关药物已被批准出售和应用。然而,传统的光敏剂由于其较弱的癌细胞靶向性和肿瘤穿透能力使其难以识别正常细胞和癌细胞,会对正常组织造成不可逆的氧化损伤以及不可控的副作用。同时,实体肿瘤的乏氧环境依然是光动力治疗在临床应用中一道不可逾越的障碍,肿瘤内氧气浓度的不足会极大限制活性氧的产生,降低甚至中止光动力治疗效果,使得PDT在临床应用上仍然受限。针对上述问题,本论文通过设计、开发癌症相关刺激响应型有机光敏剂,利用光敏剂对肿瘤微环境的响应性实现对肿瘤的成像和治疗,并利用智能响应平台提高乏氧肿瘤中的活性氧产率,提高了PDT的治疗效果。本论文主要围绕以下几个方面开展研究工作:1.氧气响应型磷光铱(Ⅲ)配合物的设计、合成及其乏氧成像研究设计合成了具有长发光寿命的氧气响应型磷光铱(Ⅲ)配合物,通过在N^N配体中引入具有不同电子效应的基团与具有不同能级的C^N配体构建了长寿命氧气响应型探针,研究其光物理性质和对氧气的灵敏性。并通过理论计算,对配体结构和氧气敏感性之间的构效关系进行研究,将结果进行归纳总结后得出设计氧气敏感型磷光铱(Ⅲ)配合物探针的普适性方法。并进一步利用时间分辨光学成像技术,消除了短寿命荧光的干扰,实现了在复杂生物环境下的肿瘤细胞乏氧检测。2.谷胱甘肽响应型磷光光敏剂的设计、合成及其光动力治疗研究设计了一类谷胱甘肽(GSH)响应型磷光铱(Ⅲ)配合物光敏剂,通过在N^N配体上引入具有较强吸电子能力的吡啶盐单元及其衍生物实现了GSH的响应性。响应后光敏剂的发光增强、发光寿命变长,且单线态氧产率极大提升。由于癌细胞中GSH浓度远远高于正常组织细胞,使得这类GSH响应型光敏剂不仅可通过发光强度和磷光寿命的变化,结合时间分辨光学成像技术区分癌细胞和正常细胞,还可在癌细胞中选择性的提高单线态氧的量子产率,提升对癌细胞的光动力治疗效果,避免对正常细胞的损伤,从而降低了PDT对正常组织细胞的副作用。3.光热响应型单线态氧载体的设计、合成及其光动力治疗研究设计了一种聚合物单线态氧载体,该聚合物载体(P1)由1,4-二甲基萘的衍生物(DMN)、氮杂氟化硼二吡咯化物(B1)和水溶性的聚乙二醇(PEG)构成。其中,DMN能可逆捕获和释放单线态氧,B1因其较强的近红外吸收与发射可作为光热试剂和近红外成像试剂。将PEG引入到侧链中,可以提高聚合物载体水溶性,有利于其在肿瘤组织的有效富集。在体外,P1可捕获单线态氧形成内过氧化物P1-SO,且表现出良好的光热性能。在光照下,P1-SO表现出优异的单线态氧释放性能。进一步地,将P1-SO静脉注射进小鼠体内,可在肿瘤处有效富集,且在光热作用的刺激下释放出单线态氧,限制了肿瘤的生长。由于此过程不需要肿瘤内的氧气参与,可有效地克服光动力治疗过程中肿瘤乏氧问题。
【学位授予单位】:南京邮电大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:O641.4;R73-3

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