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《江南大学》 2010年 硕士论文
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芳基丙酸类非甾体抗炎药物抗坏血酸酯化衍生物的酶法合成研究

刘信宁  
【摘要】:本文以酮洛芬和L-抗坏血酸为原料,以脂肪酶Novozym 435为主要催化剂,对其酶法合成进行研究。结果表明,酮洛芬能与L-抗坏血酸发生酯化反应,得到L-抗坏血酸酮洛芬酯(酮洛芬维C酯)。在合成的过程中使用高效液相色谱-紫外检测法、碘滴定法分析非水相酶促反应合成产物中的酮洛芬维C酯。该方法具有快速、准确、简便等特点。 研究了三种芳基丙酸类非甾体抗炎药物L-抗坏血酸衍生化的合成工艺,并对反应条件进行优化。首先,对三种脂肪酶进行筛选;然后,建立了反应初速度的判定方法;最后,分别考察了底物浓度、不同溶剂、酶质量分数、反应温度、摇床转速对反应初速度的影响。结果表明:Novozym 435和TLIM能够催化反应并获得目标产物。通过比较,发现在单位时间内Novozym 435催化的反应产物生成量高于TLIM催化的反应。最终以反应初速度为判定标准,实验确定了反应的最佳工艺条件。 对于特定的酶催化反应体系,研究酶的反应动力学十分重要。本文从研究浓度因素的有关实验求出速度常数,研究了酶促有机合成L-抗坏血酸洛芬酯的反应动力学,并确定了酶促反应动力学参数。结果表明:三种底物中,布洛芬与酶的亲和力最大,酮洛芬次之,氟比洛芬最小。并且发现以布洛芬和酮洛芬为底物的酶促反应中,存在底物抑制作用。通过建立单底物抑制模型,求得底物抑制反应中的抑制常数及动力学常数。 从热力学角度看,由于酶和反应物形成了络合物,降低了反应的活化能,促进了反应进程。酶能够促进生化反应的速率,但不能改变反应方向和化学平衡。本文研究了酶促反应的平衡时间、平衡产物浓度,计算得到酶促反应热力学平衡常数,并考察了Novozym 435脂肪酶的稳定性。结果表明:布洛芬与L-抗坏血酸成酯的最优条件:转速200 r/min,温度65℃,加酶量5%(以底物的质量分数计),底物浓度1000 mmol/L,平衡所需时间66 h,平衡时产物质量分数为]9.07%;酮洛芬与L-抗坏血酸成酯的最优条件:200 r/min,60℃,加酶量7.5%,底物浓度600 mmol/L,平衡时间132 h,质量分数为10.63%;氟比洛芬与L-抗坏血酸成酯的最优条件:200 r/min,65℃,加酶量5%,底物浓度400 mmol/L,平衡时间144 h,质量分数为6.76%。对底物进行了比较,得到了各自的动力学与热力学参数。布洛芬:米氏常数Km=0.101μmol/L, vmax=32.68μmol/(min·g),热力学平衡常数K=0.166;酮洛芬:Km=0.144μmol/L, vmax=12.97μmol/(min·g), K=0.094;氟比洛芬:Km=0.185μmol/L, vmax=9.35μmol/(min·g), K=0.055。


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