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《江南大学》 2011年
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系列~(99m)Tc-唑来膦酸衍生物的合成及构效关系研究

王燕  
【摘要】:唑来膦酸及其衍生物具有很高的亲骨性,用~(99m)Tc标记后可用于骨显像。本文自行设计了三种国内外未见报道的唑来膦酸衍生物,用~(99m)Tc进行标记后研究其作为骨显像剂的可能性,并与已报道的几种唑来膦酸衍生物进行比较,研究系列~(99m)Tc-唑来膦酸衍生物的构效关系,以期选择性能更优异的骨显像剂。 本文以2-异丙基咪唑、2-丁基咪唑和2,4-二甲基咪唑为原料合成出三种新型的唑来膦酸衍生物:1-羟基-2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1,1-双膦酸(i-PIDP)、1-羟基-2-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1,1-双膦酸(BIDP)和1-羟基-2-(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-乙烷-1,1-双膦酸(DMIDP)。用~(99m)Tc对这三种双膦酸进行标记,研究了各影响因素,如:配体用量,~(99m)TcO4-用量,SnCl_2·2H_2O用量,pH值,反应时间等对标记反应的影响,确定最优标记条件,并深入研究了~(99m)Tc-BIDP的标记反应动力学。通过研究小鼠体内分布,药物代谢动力学,兔骨SPECT显像以及血浆蛋白结合率和脂水分配系数等对三种放射性药物~(99m)Tc-i-PIDP、~(99m)Tc-BIDP和~(99m)Tc-DMIDP的生物学效应进行了初步评价,并结合前期研究的~(99m)Tc-唑来膦酸及其他衍生物的生物学性能,对系列~(99m)Tc-唑来膦酸衍生物进行了构效关系研究。 目标产物和重要中间体的结构用元素分析、红外、质谱及核磁共振氢谱等表征手段进行确认。在配体用量为5 mg,~(99m)TcO4-用量为18.5 MBq,SnCl_2·2H_2O用量为100μg,pH为4 ~ 6,室温(25±1 oC)下的条件下反应30 min即可使三种放射性药物的标记率均95%,且具有良好的体外稳定性。~(99m)Tc-BIDP的标记反应属于表观一级放热反应,为了使~(99m)Tc-BIDP的标记率满足临床要求,反应温度要大于12 oC。三种放射性药物的生物学效应实验均表明,三种药物都具有较好的骨的选择吸收性,且软组织和血液中药物摄取低,清除快,均具有作为骨显像剂的可能性。通过对系列~(99m)Tc-唑来膦酸衍生物的构效关系研究发现,咪唑环上含有取代基的几种~(99m)Tc-唑来膦酸衍生物的生物学性能明显优于不含取代基的~(99m)Tc-ZL,取代基对药物生物学性能的影响主要是取代基太长(如~(99m)Tc-BIDP)会增加药物在软组织和血液中的吸收,进而降低骨显像的质量,总体来说这几种~(99m)Tc-唑来膦酸的衍生物都能达到临床上对于骨显像剂的要求,其中效果较好的是咪唑环上含有的取代基碳链较短的~(99m)Tc-MIDP,~(99m)Tc-EIDP和~(99m)Tc-DMIDP。
【学位授予单位】:江南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:O621.3

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