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《江南大学》 2012年
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~(99)Tc~m标记含丁基咪唑双膦酸系列化合物的制备及骨显像研究

张姝  
【摘要】:唑来膦酸是分子内含有咪唑环的第三代双膦酸,具有很高的亲骨性,用~(99)Tc~m标记后可用于骨显像。本文自行设计合成了三种唑来膦酸衍生物,用~(99)Tc~m进行标记后研究其作为骨显像剂的可能性。 本论文以2-丁基咪唑为原料,分别与3-溴丙酸乙酯、4-溴丁酸乙酯和5-溴戊酸乙酯经过N-烷基化、酯水解和膦酸酰化三步反应合成了目标产物1-羟基-3-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)丙烷-1,1-双膦酸(BIPrDP)、1-羟基-4-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)丁烷-1,1-双膦酸(BIBDP)和1-羟基-5-(2-丁基-1H-咪唑-1-基)戊烷-1,1-双膦酸(BIPeDP),重要中间体和目标产物都通过了元素分析、红外、质谱和核磁共振氢谱等进行表征,确认了结构。 用放射性核素~(99)Tc~m对BIPrDP、BIBDP和BIPeDP进行标记,得到~(99)Tc~m- BIPrDP、~(99)Tc~m- BIBDP和~(99)Tc~m- BIPeDP。在配体用量5 mg,SnCl2?2H2O用量100μg,pH为4~6,在沸水浴中反应30 min,即可使放化纯和标记率达到95%以上,且具有良好的体外稳定性。并对~(99)Tc~m- BIPrDP的反应动力学进行研究,~(99)Tc~m- BIPrDP的制备反应属于准一级反应,反应过程中受温度的影响较大,标记率随着温度的升高而逐渐增加,为了使放化纯和标记率达到临床要求(RCP90%),所需的最低反应温度为79.31℃。 从脂水分配系数、血浆蛋白结合率、小鼠体内分布、药代动力学和兔骨SPECT显像等方面对~(99)Tc~m- BIPrDP、~(99)Tc~m- BIBDP和~(99)Tc~m- BIPeDP的生物学性质进行了研究,并与~(99)Tc~m-ZL、~(99)Tc~m-IPrDP和~(99)Tc~m-BIDP进行了比较。实验结果表明,在pH为7.0时~(99)Tc~m- BIPrDP、~(99)Tc~m- BIBDP和~(99)Tc~m- BIPeDP的脂水分配系数(log P)为-2.396、-2.675和-2.479,pH为7.4时分别为-2.242、-2.245和-2.252;它们的血浆蛋白结合率分别为66.63%、61.01%和66.33%;~(99)Tc~m- BIPrDP、~(99)Tc~m- BIBDP和~(99)Tc~m- BIPeDP在小鼠体内的最大骨吸收值为19.2、10.6和7.82 %ID/g,且能持久,Am,骨/肌的值为23.7,26.52和16.88;兔骨显像表明,注射三种药物1 h后即可获得清晰的骨显像图。说明三种药物都具有较高的骨摄取和较好的骨选择吸收性,且在软组织和血液中药物摄取低,清除快,均具有作为骨显像剂的可能性。通过与~(99)Tc~m-ZL、~(99)Tc~m-IPrDP和~(99)Tc~m-BIDP的比较发现,咪唑环上增加取代基或增长双膦酸碳链,用~(99)Tc~m对其标记后其生物学性能明显优于不含取代基的~(99)Tc~m-ZL,这三种~(99)Tc~m唑来膦酸衍生物都能达到临床上对于骨显像剂的要求。
【学位授予单位】:江南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:O626

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