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壳聚糖微球作为疫苗佐剂的免疫学机制和安全性评价

吴晶晶  
【摘要】:壳聚糖(Chitosan)是一种碱性多糖,在自然界中储量丰富,来源广泛。其自身及其分解产物无毒,具有极好的生物相容性,是一种理想的生物医用材料。由壳聚糖及其衍生物制备的微球,不仅兼具壳聚糖生物相容性好的优点,更重要的是还具有微球的抗原递呈细胞靶向性,控制抗原释放,有效保护抗原降解失活等优势。壳聚糖类微球凭借上述独特的理化性质和生物学特点,已成为近年来全世界范围内疫苗佐剂研究的热点。本论文对这一新领域进行了探索,利用高压均质技术制得粒径均一可控的壳聚糖季铵盐微球,并利用该微球装载H5N1裂解疫苗,考察其作为注射用疫苗佐剂的有效性和安全性。论文具体开展的研究工作如下:首先是利用高压均质技术制得壳聚糖季铵盐微球。全面考察各关键制备条件对壳聚糖季铵盐微球粒径均一性和结构的影响,并成功制得粒径均一的壳聚糖季铵盐微球。然后在细胞水平和动物水平上考察壳聚糖季铵盐微球作为H5N1裂解疫苗佐剂的免疫效果。首先,用髓源树突细胞考察壳聚糖季铵盐微球的免疫效果,结果表明壳聚糖季铵盐微球可促进抗原递呈细胞对抗原的吞噬以及抗原递呈细胞的活化,从而引发高效免疫应答;其次,在动物水平考察其作为H5N1裂解疫苗佐剂对免疫效果的影响。结果显示,壳聚糖季铵盐微球可提高小鼠血清中特异性抗体的滴度,提升CD4+CD8+T淋巴细胞亚群比例,且明显高于商品化铝佐剂组,表明微球能产生更有效的免疫活化效果。最后以小鼠、大鼠、豚鼠、新西兰大白兔等为动物模型,对壳聚糖季铵盐微球作为注射疫苗佐剂进行安全性评价。安全性实验包括小鼠急性毒性实验和异常毒性实验、大鼠重复毒性实验、豚鼠过敏实验、新西兰大白兔肌肉刺激性实验、体外溶血实验等。结果表明,制剂注射后无毒性反应,刺激性较弱,不会引起血细胞溶血,说明壳聚糖季铵盐微球安全性良好,可用于肌肉注射给药。以上结果表明,壳聚糖季铵盐微球作为H5N1裂解疫苗的佐剂,是一种安全有效的新型疫苗佐剂,有望实现其在临床上的应用。


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