收藏本站
《江南大学》 2017年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

靶向激素受体的新型乳腺癌PET显像剂的制备及性质研究

刘桂青  
【摘要】:乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤,是女性癌症死亡的主要诱因。雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)在大多数乳腺癌中过表达,是指导乳腺癌治疗的重要预后因子。免疫组化是当前临床上检测ER和PR表达最常用的方法,但免疫组化操作存在活检步骤有创和灵敏性低的缺点。正电子发射断层成像(Positron Emission Tomography,PET)作为无损成像技术,能够对全身实时成像,可定量显像剂的聚集,并可提供高灵敏度的肿瘤成像图片。在当前一系列的ER和PR的PET显像剂中,16α-18F-fluoroestradiol(18F-FES)和21-18F-fluoro-furanyl-norprogesterone(18F-FFNP)分别是研究最为广泛的乳腺癌ER显像剂和PR显像剂。但是这两种探针的放射性标记过程均为两步,且需要半制备型高效液相色谱(HPLC)提纯,造成放射化学产率较低,标记总时间较长,一定程度上限制了其临床应用。因而寻求温和简单的标记与纯化方法,对推动该类药物的临床应用具有重要的意义。故本论文通过一步18F标记策略设计合成了新型的ER显像剂18F-AmBF3-ES、18F-AmBF3-TEG-ES和PR显像剂18F-AmBF3-PT,以期达到既保留原有活性结构又简化标记过程的目的。首先通过亲核取代反应、季铵化反应和点击化学反应(click)等合成了目标前体AmBF3-ES、AmBF3-TEG-ES和Am BF3-PT,通过元素分析、红外光谱、质谱、核磁共振1H-NMR、13C-NMR和19F-NMR进行结构确认。通过一步18F-19F离子交换标记法对前体进行18F标记,成功制备了靶向ER的PET显像剂18F-AmBF3-ES和18F-AmBF3-TEG-ES以及靶向PR的PET显像剂18F-AmBF3-PT。在最优标记条件下,18F-AmBF3-ES、18F-AmBF3-TEG-ES和18F-AmBF3-PT的放射性化学产率(RCY)分别为65%、61%和68%,反应和纯化所需总时间为40 min,放射性化学纯度(RCP)均大于98%,体外稳定性实验表明18F-AmBF3-ES、18F-AmBF3-TEG-ES和18F-AmBF3-PT在PBS缓冲液和血清中可稳定存在至少4 h。本论文通过测定3个探针的脂水分配系数、细胞毒性、细胞摄取与阻断以及模型鼠显像来评价它们的生物学性能。靶向ER的探针18F-AmBF3-ES和18F-Am BF3-TEG-ES分别为亲脂性和亲水性的;细胞毒性实验表明冷化合物AmBF3-ES和AmBF3-TEG-ES对细胞活性影响较小,生物兼容性好;细胞摄取与阻断实验表明探针18F-AmBF3-ES和18F-AmBF3-TEG-ES对ER特异性靶向;肿瘤鼠模型的PET显像实验显示18F-AmBF3-ES和18F-AmBF3-TEG-ES在ER阳性(ER+)肿瘤中有特异性摄取,肿瘤肌肉比分别为2.46和1.90,表明探针对ER有一定的亲和性,可特异性靶向ER,且18F-AmBF3-ES显像效果优于18F-AmBF3-TEG-ES。靶向PR的探针18F-Am BF3-PT脂水分配系数表明其脂溶性较好;细胞毒性实验表明其有良好的生物兼容性;细胞摄取与阻断实验显示18F-AmBF3-PT在PR阳性(PR+)细胞中的摄取能被炔孕酮阻断,表明18F-AmBF3-PT可与PR特异性结合;肿瘤鼠模型的PET显像实验表明18F-AmBF3-PT在PR+肿瘤中有特异性摄取,肿瘤肌肉比2.18,18F-AmBF3-PT可与PR特异性结合。通过一步18F-19F离子交换标记法成功制备了放射性化学产率高的ER显像探针18F-AmBF3-ES、18F-AmBF3-TEG-ES和PR显像探针18F-AmBF3-PT,避免了18F干燥与半制备型HPLC纯化,大大简化了标记过程,并提高了标记产率,有利于临床使用。三个示踪剂均有较低的毒性、良好的稳定性以及与ER或PR特异性结合能力,这些优良的特性表明18F-AmBF3-ES和18F-AmBF3-TEG-ES是潜在的靶向ER的PET显像剂,而18F-AmBF3-PT是潜在的靶向PR的PET显像剂。
【学位授予单位】:江南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:TQ421.7

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 吴晓伟;张现忠;;孕激素受体靶向的放射性药物研究进展[J];同位素;2017年01期
2 张超杰;黄婷;;有关乳腺癌群体筛查若干问题的思考[J];医学与哲学(B);2017年01期
3 耿莉;;内分泌药物治疗乳腺癌的临床应用进展[J];中国医药指南;2017年02期
4 夏晓天;兰晓莉;张永学;;正电子分子靶向探针在乳腺癌疗效评估中的应用[J];中国医学影像学杂志;2016年10期
5 齐传民;周黎;贺勇;;正电子发射断层显像剂的氟-18标记[J];北京师范大学学报(自然科学版);2015年05期
6 陈万青;郑荣寿;;中国女性乳腺癌发病死亡和生存状况[J];中国肿瘤临床;2015年13期
7 吴旦平;张红丹;符炜;汪波;商江峰;宋佳;;乳腺癌筛查在我国农村妇女早期乳腺癌诊断中的作用及知信行现状分析[J];中国医药导报;2015年17期
8 ;Early monitoring of response to antimetabolic treatment of gemcitabine:A comparison of ~(18)F-FLT and ~(18)F-FDG uptake in Patu 8988 human pancreatic carcinoma cells[J];Nuclear Science and Techniques;2011年05期
9 王海;;乳腺癌穿刺活检组织ER、PR和HER2免疫组化检测准确性的研究[J];医学信息(上旬刊);2011年06期
10 毕晔;边莉;黄椠;郑刚;岳金波;左文述;;我国乳腺癌热点问题研究的现状分析[J];中华肿瘤防治杂志;2006年16期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 朱瑞;陈卫东;葛芹;杨海宁;姚琪;赵亚男;;LC-MS/MS同时测定MCF-7细胞中雌二醇及其羟基代谢物[J];江西中医药大学学报;2018年02期
2 陈美玲;陶熙;李华勇;陈武凡;张华;;基于噪声相关性的惩罚加权最小二乘算法在低剂量数字乳腺层析成像中的应用[J];南方医科大学学报;2018年01期
3 王俊松;;替吉奥和卡培他滨治疗晚期乳腺癌的疗效比较研究[J];实用药物与临床;2018年01期
4 王欣;计钟;;一体化光声乳腺成像系统[J];激光生物学报;2017年06期
5 柯珣瑜;曾晓惠;;2014—2016年厦门市妇女常见病筛查情况分析[J];中国卫生标准管理;2018年01期
6 吴俊兰;徐甜甜;;2014-2015年丽水地区两癌筛查结果分析[J];中国妇幼保健;2018年02期
7 肖婷;李惠萍;梅雅琪;张婷;丁晓彤;;中老年乳腺癌术后患者心理应激反应及相关因素[J];中国心理卫生杂志;2018年01期
8 姜文华;王菁蕊;;医疗大数据在肿瘤早期筛查标志物中的研究现状和前景[J];生物医学工程与临床;2018年01期
9 朱琳;徐慰;安媛媛;陈晓丽;;乳腺癌患者创伤后应激障碍对生命质量的影响:抑郁和照顾者压力的中介作用[J];中国健康心理学杂志;2018年02期
10 陆璐;高宁;缪玮;陈正;杨檬檬;张超;韩建庚;王春伟;王晨;;2011—2016年天津市肿瘤医院乳腺癌内分泌治疗药物使用情况分析[J];现代药物与临床;2017年12期
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 ;中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)[J];中国癌症杂志;2015年09期
2 逄石安;;探讨分析高频B超在妇女致密型乳腺癌筛查中的临床价值[J];大家健康(学术版);2015年16期
3 陈万青;郑荣寿;曾红梅;邹小农;张思维;赫捷;;2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J];中国肿瘤;2015年01期
4 吴洪斌;;探讨分析高频B超在妇女致密型乳腺癌筛查中的临床价值[J];医学理论与实践;2014年21期
5 徐蓉;陈斌;;乳腺癌内分泌药物治疗研究[J];黑龙江医学;2014年08期
6 陈立霞;王艳;李海荣;宋志秀;姜娟;;张家口市2012年城镇女职工妇女病专项筛查情况分析[J];中国性科学;2014年06期
7 王景;张璐;张晓君;史立晖;;2013年北京市通州区乳腺疾病筛查结果分析[J];中国医药科学;2014年09期
8 谢有彩;植妙演;冯金葵;张小兰;;番禺区大石街农村妇女乳腺癌患病率及乳腺癌预防知信行调查分析[J];中国医药科学;2014年07期
9 江红;;乳腺癌术后不同内分泌药物治疗体会[J];吉林医学;2014年10期
10 杨立文;;数字化乳腺摄影在福田区适龄女性乳腺癌筛查中的价值研究[J];中国当代医药;2013年31期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 郭运行;刘伯里;;5-羟色胺转运蛋白显像剂的研究进展[J];化学进展;2008年06期
2 李毕忠,王祥云,刘元方;一种环胺的十一烷酸衍生物作为心肌显像剂的尝试[J];核化学与放射化学;1990年01期
3 赵书强;滕学朋;杨国仁;陈鲁生;;代谢显像剂3’-脱氧-3’-~(18)F-氟代胸腺嘧啶核苷的自动化合成[J];核化学与放射化学;2006年03期
4 李谷才;尹端沚;程登峰;徐万帮;郑明强;汪勇先;;多巴胺D_4受体PET显像剂~(18)F-FHTP的生物学评价[J];核化学与放射化学;2008年02期
5 张秋艳;樊彩云;贾红梅;;Sigma受体显像剂[J];化学进展;2007年05期
6 郭莘;戴红峰;;~(18)F-胆碱类似物的自动化合成[J];化学工程与装备;2008年06期
7 王立勤;邱玲;林建国;南蓓蓓;罗世能;马海霞;黄洁;;新型骨显像剂~(99)Tc~m-HBIDP的制备与初步生物学性质[J];核化学与放射化学;2012年02期
8 张晓军;富丽萍;张锦明;李云刚;田嘉禾;;新型Aβ斑块显像剂~(18)F-W372[J];核化学与放射化学;2013年01期
9 陈祥纪;;β-淀粉样斑块显像剂的研究[J];化学进展;2007年01期
10 陆洁;孔德靖;许明炎;王学斌;;两种新型~(99m)TcN核标记的甲硝唑类乏氧显像剂的制备及生物性能评价[J];高等学校化学学报;2009年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 崔孟超;王学丹;张小军;张锦明;刘伯里;;~(18)F标记的2-苯基苯并恶唑类Aβ斑块显像剂的合成与评价[A];第十一届全国核化学与放射化学学术讨论会论文摘要集[C];2012年
2 张国鹏;何峰;朱小华;;炎症显像剂~(99)Tc~m-HYNIC-PEG-cFLFLF的制备及实验研究[A];中华医学会第九次全国核医学学术会议论文摘要汇编[C];2011年
3 朱霖;汪建军;张剑英;丁少珂;刘锰;;放射性药物研究进展[A];中国核学会同位素分会第四届理事会暨学术报告会论文汇编[C];2004年
4 王全师;;PET/CT诊断中的注意事项[A];全国PET/CT新技术研讨会(学习班)暨PET读片会资料汇编[C];2005年
5 徐峰坡;潘律德;吴翼伟;;~(18)F-FDG PET/CT显像中鉴别方法的临床价值[A];中华医学会第九次全国核医学学术会议论文摘要汇编[C];2011年
6 褚泰伟;孙欣;王祥云;;乏氧显像剂HL-91同系物的初步研究[A];首届核化学与放射化学青年学术交流会论文摘要集[C];2006年
7 朱海明;;骨显像剂~(99m)Tc-MDP的制备及注意事项[A];第三届全国核素显像暨核素治疗学术交流会论文汇编[C];2006年
8 杨敏;徐宇平;潘栋辉;;新型σ受体显像剂TIMBA的合成和标记[A];首届全国肿瘤核医学新技术研讨会论文集[C];2007年
9 罗世能;郭雪花;虞燕华;谢敏浩;叶万忠;杨敏;王洪勇;赵燕;;新型骨显像剂~(99)Tc~m-HMIBP的制备及其生物学效应研究[A];首届全国肿瘤核医学新技术研讨会论文集[C];2007年
10 张晓军;富丽萍;张锦明;李云刚;田嘉禾;;新型Aβ斑块显像剂~(18)F-W372的研究[A];中国核科学技术进展报告(第二卷)——中国核学会2011年学术年会论文集第8册(辐射研究与应用分卷、同位素分卷、核农学分卷)[C];2011年
中国重要报纸全文数据库 前7条
1 编译 朱翔;科学家最新研究发现 乳腺癌病毒源自家鼠[N];北京科技报;2005年
2 董映璧;人体乳腺癌病毒源自老鼠[N];科技日报;2005年
3 郑天虹;中山大学乳腺癌治疗取得重大突破[N];新华每日电讯;2007年
4 王柱彬;早诊乳腺癌又添“试金石”[N];健康报;2001年
5 记者 刘海英;乳腺癌致癌基因有了新成员[N];科技日报;2011年
6 高国起;前列腺癌早期诊断显像剂出新[N];中国医药报;2004年
7 通讯员 冯瑶 记者 佳学;基因突变与乳腺癌发病密切相关[N];江苏科技报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 孔艳艳;神经分子影像技术平台的建立-PET双靶点分子探针在AD早期诊断的基础及临床研究[D];复旦大学;2014年
2 邱春;神经分子影像技术平台的建立[D];复旦大学;2014年
3 李世军;核素标记肽类肿瘤显像剂的研制[D];中国协和医科大学;1995年
4 王红亮;新型阿尔茨海默病和细胞凋亡正电子发射断层显像剂的研究[D];天津大学;2010年
5 董一女;肝脏新型显像剂~(99m)Tc-GSA的制备及临床前研究[D];中国协和医科大学;2008年
6 鲍伟奇;GABA_A/BZ受体PET显像剂~(11)C-FMZ的放射性药物制备及在严重脑外伤患者大脑神经元损伤的评价[D];复旦大学;2013年
7 要少波;多种细胞死亡和肿瘤显像剂的PET显像研究[D];天津大学;2014年
8 胡骥;~(99m)TC标记多巴胺D2受体显像剂的研究[D];中国原子能科学研究院;2000年
9 陈大明;放射性Annexin V的细胞凋亡显像剂研究[D];中国原子能科学研究院;2004年
10 张万春;新型心肌灌注显像剂[~(99m)Tc(N)(PNP5)(DBODC)]~+的动物实验研究[D];中国协和医科大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 刘桂青;靶向激素受体的新型乳腺癌PET显像剂的制备及性质研究[D];江南大学;2017年
2 杨勇;以高心肌首次提取率为特征的新型心肌灌注显像剂及新型RGD显像剂的实验研究[D];北京协和医学院;2015年
3 邵付强;口服~(18)F-NaF多时间点PET/CT显像研究及口服与静脉注射~(18)F-NaF PET/CT骨显像的对比研究[D];西南医科大学;2017年
4 李丽;改进型乏氧肿瘤显像剂的合成及初步动物实验[D];四川大学;2007年
5 张赟;~(18)F标记mini-PEG-RGD二聚体(~(18)F-FPRGD2)的合成及2-~(18)F-A-85380的制备与MicroPET显像[D];中国协和医科大学;2008年
6 周桂楼;肝受体功能显像剂~(99)Tc~m-GHSA-IFNα2b的研制[D];江南大学;2008年
7 过聪颖;叶酸受体PET显像剂~(18)F-叶酸对氟苯乙酯的研究[D];复旦大学;2009年
8 姚静;炎症/感染显像剂——放射性磺标记UBI29—41的研究[D];中国原子能科学研究院;2004年
9 严孝红;新型骨显像剂~(99)Tc~m-TADP的研究[D];江南大学;2008年
10 武明芬;Aβ斑块显像剂前体PIB的合成工艺改进及生物活性的评价[D];中国协和医科大学;2010年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026