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《江南大学》 2018年
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γ-氨基丁酸对2型糖尿病模型大鼠胰腺损伤和胰岛素抵抗的改善作用

韩雪  
【摘要】:2型糖尿病(T2DM)是一种由胰岛素分泌绝对或相对缺乏、胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)为主要特征的多源代谢性疾病。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)是哺乳动物体内一种重要的神经抑质,具有减缓机体氧化应激,保护胰岛β细胞,调节血糖平衡的作用。胰腺和肌肉是糖尿病发生发展中调控胰岛素和血糖平衡的重要组织,体外实验表明GABA能保护高糖损伤模型中的胰腺和肌肉组织,但其具体改善作用尚需深入研究。本文旨在研究GABA对2型糖尿病模型大鼠胰腺损伤和胰岛素抵抗状态的改善作用及其可能的机制。将80只Wistar雄性大鼠随机分为5组,正常对照组(C)、高脂饲料联合地塞米松(Dexamethasone,DEX)腹腔注射诱导T2DM模型组(C+)、0.045 g GABA/kg饲料+T2DM组(T1)、0.090 g GABA/kg饲料+T2DM组(T2)和0.150 g GABA/kg饲料+T2DM组(T3)。造模结束后,与C组相比,C+组大鼠血糖和胰岛素水平出现显著异常,判断造模成功,与C+组相比T组大鼠糖耐量(AUC)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著降低。取样本测定,与C+组相比T组大鼠血浆中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量显著降低;血浆、肝脏和肌肉中活性氧簇(ROS)和丙二醛(MDA)的含量显著下降,总抗氧化能力和酶活显著增加。结果表明GABA饮食干预可通过增加体内GABA含量发挥作用,显著改善2型糖尿病模型大鼠糖耐和胰岛素水平异常,减少机体氧化应激反应。胰腺中谷氨酸脱羧酶GAD65、GAD67的基因表达显著上调;胰腺抗凋亡及胰岛素分泌相关基因Nrf2、Bax、MafA、PDX-1 mRNA的表达显著上调,凋亡相关基因GSK-3β、Bcl-2、casepase-3的表达显著下调,胰腺中氧化还原相关通路基因PI3K、Akt、Nrf2表达水平显著上调,GSK-3β表达水平显著下调。表明GABA是在一定程度上激活了GSK-3β/Nrf-2通路来保护胰腺组织、减少胰岛β细胞损伤,并促进胰岛素分泌。肌肉中胰岛素利用相关基因AMPK、IRS-1、InsR-1、GLUT4表达显著上调,糖皮质激素受体基因GR表达量显著下调,肌肉合成相关通路基因PI3K、Akt表达显著上调,肌肉分解相关基因FOXO1、MAFbx、MuRF1的表达显著下调;与C组相比C+组胰岛素抵抗相关通路基因mTOR、S6K1有代偿性增高,与C+组相比T组这两种基因表达有显著降低,且mTORC1表达量显著降低,mTORC2表达量显著升高;Western bolt结果显示与C+相比T组大鼠胰腺中GSK-3β蛋白表达显著降低,Nrf2蛋白表达显著上调;肌肉中PI3K蛋白表达和Akt磷酸化水平显著上调,mTOR蛋白表达显著降低。结果表明GABA干预在肌肉组织中可能是通过影响mTOR/S6K1/IRS-1途径提高肌肉对胰岛素的敏感性,并改善肌肉分解代谢反应、缓解肌肉萎缩,进而缓解了T2DM患者的胰岛素抵抗症状。以上这些结果大多在T2组表现最为显著。
【学位授予单位】:江南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R587.1;R-332

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