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《江南大学》 2018年
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真菌毒素细胞传感器评价方法建立及联合毒性研究

夏爽  
【摘要】:随着全球气候变暖农作物受到真菌污染的几率越来越大,由其产生的次级代谢物不仅会降低食物的营养价值,还会抑制动物的生长和繁殖性能。而真菌毒素往往不是单独存在的,而是多种毒素共同存在。目前由于真菌毒素共存引发的一系列联合效应,给人们日常生活带来了巨大的安全隐患与经济损失,对其联合毒性的研究成为近年来的热点与重点。本文选取污染范围最为广泛、对人体健康有巨大威胁的脱氧雪腐镰刀烯醇(DON)、玉米赤霉烯酮(ZEN)和黄曲霉毒素B_1(AFB_1)三种真菌毒素作为研究对象,创新性地建立了细胞电化学传感器评价真菌毒素毒性的方法,并对三种毒素共存时的联合作用类型进行全面分析判定,最后运用代谢组学方法从细胞代谢水平研究了真菌毒素共存时的毒性效应和损伤机制。首先建立了一种细胞电化学传感器对真菌毒素毒性评价的方法。选用便携式丝网印刷电极作为传感界面,结合高灵敏电化学阻抗图谱(EIS)技术检测阻抗信号变化,评价了DON、ZEN和AFB_1单独及共存时对Hep G2细胞的毒性大小。将该方法与传统细胞评价方法(CCK-8法)进行对比,发现传感器评价方法在低剂量毒素作用下更加灵敏。此外对传感器评价方法的机理进行研究,结果表明阻抗值的大小与细胞膜结构、钙离子浓度和细胞凋亡率有关。本章构建了一种低成本、便携式的Hep G2细胞电化学传感器,可用于评价真菌毒素的细胞毒性。其次对三种毒素共存时的联合作用类型进行判定。结合浓度加和模型(CA)、独立作用模型(IA)和联合指数法(CI)综合判定:DON+ZEN、ZEN+AFB_1两种共存方式为拮抗作用,DON+AFB_1和DON+ZEN+AFB_1为加和或协同作用。细胞毒理学实验研究表明毒素共存时可提升胞内活性氧的含量,导致细胞氧化应激损伤,通过上调p53、Bax、caspase-3、caspase-8、caspase-9基因下调Bcl-2基因,诱导Caco-2细胞产生凋亡甚至坏死。从细胞水平和基因水平探索了三种毒素作用细胞可能具有相似的作用位点和信号通路使其产生联合毒性作用,增强了单独毒素的细胞毒性。对毒素联合作用类型的准确判定可以为以后限量标准的确立和更新提供参考依据。最后基于前期实验结果选取毒素共存时呈现协同效应的剂量点,运用代谢组学方法从细胞代谢水平研究了真菌毒素共存时的毒性效应和损伤机制。利用气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)对联合染毒后的Caco-2细胞代谢产物分离检测后,基于多元统计学初步分析代谢物的宏观变化并筛选出显著性差异代谢物。通路分析发现低剂量毒素共存对细胞氨基酸代谢和蛋白质合成造成了干扰,而高剂量毒素作用增加了对脂类代谢和糖代谢的影响,进一步增强细胞毒性。其中低于国标限量剂量的三种毒素共存时在细胞代谢水平上已经造成严重紊乱,该现象值得重视并深入研究。
【学位授予单位】:江南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:TP212

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【参考文献】
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