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凝血酶激活的纤溶抑制剂与水蛭素对纤溶的影响

唐瑜菁  
【摘要】:随着我国人口结构的老龄化和人民生活水平的提高,心脑血管疾病已成为威胁人类健康的一大杀手,心肌梗塞、脑中风等血栓性疾病的发病率正逐年提高。 溶栓药物是治疗血栓性疾病的主要措施,但目前临床用于治疗这类疾病的药物还存在多种缺陷,如出血、缺血心肌没有明显再灌注,以及溶栓治疗后的再栓塞等。因此,确定新的治疗靶,以及对高效、安全的溶栓剂的研制具有重要意义。 本文围绕抗凝促纤溶药物水蛭素和可能的药物靶TAFI及TAFIa进行研究,主要研究结果及结论如下: 1.为了获得满足研究需要的高纯度马铃薯羧肽酶抑制剂(CPI),采用HPLC/ESI-MS色质联用技术对购自Sigma公司的CPI样品中的主要杂质进行了定性和定量分析,确定其中主要杂质之一为龙葵素。在此基础上建立了CPI的反相柱层析分离纯化方法,对CPI样品进行了分离纯化及活性鉴定,获得了较高纯度的样品。 2.以尿激酶为纤溶酶原激活剂的体外纤溶实验,证明了水蛭素不但有抗凝作用,而且具有明显的间接促纤溶作用;发现水蛭素的抗凝和促纤溶效果均优于肝素。其最主要原因是水蛭素能有效抑制结合在纤维蛋白或血小板表面的凝血酶,从而抑制了纤溶诱发的血栓形成,降低了尿激酶和纤溶酶原的短暂性耗竭。在此过程中,水蛭素对TAFI活化的部分抑制也是其促纤溶的原因之一。 3.通过比较内皮细胞处理血浆和加TM血浆TAFIa活性的异同,表明结合在内皮细胞表面的TM有可能通过TM-凝血酶途径激活TAFI而在凝血与纤溶过程中发挥调节作用。TAFI的活化对纤溶影响明显,不仅造成纤溶产物D-dimer生成量明显减少,而且可以推迟纤溶的启动并明显延长纤溶时间。 4.体外研究发现CPI抑制TAFIa的促纤溶作用在一定浓度范围内随着tPA浓度的增高而增强证明了TAFIa抑制剂结合低剂量溶栓剂、抗凝剂溶栓治疗的可行性。体外内纤溶实验TAFIa活性的抑制程度与纤溶时间和纤溶的启动时间呈负相关;小剂量tPA结合抑制TAFIa活性,可大大减少tPA的使用剂量,达到相同的纤溶效果。这些结果提示抑制TAFIa可能在易栓症病人微血栓预防方面更有价值,TAFIa可能是新的、安全有效的抗栓药物的攻击靶。


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【相似文献】
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1 唐瑜菁;金坚;;TAFIa作为抗血栓药物靶的可行性研究[A];山东省药学会第一届学术年会论文集(上)[C];2005年
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1 唐瑜菁;凝血酶激活的纤溶抑制剂与水蛭素对纤溶的影响[D];江南大学;2005年
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